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Short-term Efficacy of Brolucizumab Injection for Neovascular Age-related Macular Degeneration with Limited Response to Aflibercept
J Retin 2021;6(2):145-149
Published online November 30, 2021
© 2021 The Korean Retina Society.

Jae Hui Kim

Kim’s Eye Hospital, Seoul, Korea
Correspondence to: Jae Hui Kim, MD
Kim’s Eye Hospital, #136 Yeongsin-ro, Yeongdeungpo-gu, Seoul 07301, Korea Tel: 82-2-2639-766, Fax: 82-2-2639-7824
E-mail: kjh7997@daum.net
Received August 2, 2021; Revised September 1, 2021; Accepted September 2, 2021.
This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
Abstract
Purpose: To evaluate short-term efficacy of brolucizumab injection for neovascular age-related macular degeneration (nAMD) refractory to aflibercept.
Case summary: A 66-year-old woman was diagnosed with nAMD and treated with aflibercept. At diagnosis, visual acuity was 0.2 and central retinal thickness (CRT) was 485 µm. After three injections of aflibercept, retinal edema was resolved. However, 3 months after the last injection, recurrence was noted. The patient was treated with aflibercept or bevacizumab for 20 months. However, intraretinal edema was not resolved despite treatment. The patient was switched to brolucizumab, at which time, visual acuity was 0.2 and CRT was 424 µm. Two weeks after switching to brolucizumab, intraretinal fluid was decreased markedly with CRT reduced to 348 µm and visual acuity improved to 0.3. Four weeks after switching, CRT was maintained at 354 µm. No complication, such as intraocular inflammation or occlusive retinal vasculitis, was noted.
Conclusions: Switching to brolucizumab was found to be beneficial in reducing retinal thickness in nAMD refractory to aflibercept.
Keywords : Aflibercept; Age related macular degeneration; Brolucizumab; Choroidal neovascularization
서론

유리체강내 항혈관내피성장인자(anti-vascular endothelial growth factor) 주사는 습성 나이관련황반변성(neovascular age-related macular degeneration)에 대한 gold-standard 치료 방법으로 널리 이용되고 있다[1]. 베바시주맙(bevacizumab)치료가 최초로 시도된 이후 2006년 라니비주맙(ranibizumab) 약제가 미식품의약국(Food and Drug Administration)의 허가를 받아 널리 이용되기 시작하였으며[2], 보다 늦은 시기인 2012년 애플리버셉트(aflibercept) 약제가 추가적으로 도입되었다[3]. 라니비주맙과 애플리버셉트는 국내에서도 습성 나이관련황반변성의 치료에 널리 이용되고 있는 약제로[4] 투여 기준을 만족시키는 경우 건강보험 급여의 혜택을 받을 수 있다.

브롤루시주맙(brolucizumab)은 vascular endothelial growth factor-A의 작용을 억제하는 항혈관내피성장인자 약제로 최근 미식품의약국의 허가를 받아 습성 나이관련황반변성 치료에 도입되었다[5,6]. 애플리버셉트와의 효과를 비교한 HAWK and HARRIER 연구에서 브롤루시주맙군과 애플리버셉트군 사이에 96주 시력 결과에는 차이가 없었으나 해부학적 결과, 특히 망막하액을 소실시키는 효과의 경우 브롤루시주맙이 더 우월한 것으로 나타났다[5].

최근 연구들은 기존에 널리 이용되던 약제인 라니비주맙, 애플리버셉트, 혹은 베바시주맙 약제에 반응이 없거나 제한적이었던 경우 브롤루시주맙으로의 교체투여를 통해 일부에서 뚜렷한 해부학적인 호전을 얻을 수 있었던 것으로 보고하였다[7-9]. 국내에서도 기존에 다른 약제를 이용하다 효과가 충분하지 않은 경우 브롤루시주맙으로 교체투여할 수 있도록 규정이 마련되어 있다. 그러나 국내 환자를 대상으로 한 브롤루시주맙 교체투여 결과에 대해서는 아직까지 보고된 바 없다.

이에 본 연구에서는 기존에 애플리버셉트치료에 반응이 제한적이었던 환자에서 브롤루시주맙으로 교체투여한 결과를 국내 최초로 보고하고자 한다.

증례보고

본 연구는 단일 기관에서 시행된 후향적 연구로 헬싱키 선언에 입각하여 시행되었으며, Institutional Review Board (IRB) 승인을 획득하였다(Kim's Eye Hospital IRB #2021-07-009).

66세 여자 환자가 안과 의원에서 나이관련황반변성 의증으로 진단받은 후 확인을 위해 본원에 방문하였다. 진단 시 최대교정시력(decimal)은 0.2였으며, 안저검사에서 망막의 출혈과 부종이 관찰되었다(Fig. 1A). 형광안저혈관조영술에서 뚜렷한 누출이 확인되었고(Fig. 1B) 빛간섭단층촬영에서 망막내액, 망막하액, 망막하고반사물질(subretinal hyperreflective material) 및 망막색소상피박리가 관찰되었으며(Fig. 1C), 중심망막두께는 485 µm로 측정되었다. 환자는 망막색소상피하 혈관신생을 특징으로 하는 1형(type 1) 혈관신생으로 진단되었으며, 애플리버셉트를 이용해 1개월 간격으로 3회 주사를 시행받았다. 3회 주사 후1개월째 검진에서 중심망막두께는 342 µm로 감소하였으며, 망막내액, 망막하액, 망막하고반사물질 및 망막색소상피박리가모두 소실된 결과를 보였다(Fig. 1D).

Fig. 1. Fundus photography (A), fluorescein angiography (B), and optical coherence tomography (C, D) images of a patients diagnosed with neovascular age-related macular degeneration. After diagnosis (A-C), the patient was treated with three loading injections of aflibercept. One month after the third injection (D), the retinal fluid was resolved.

이후 추가주사 없이 경과 관찰하였는데, 마지막 주사 후 3개월째에 재발 소견이 관찰되었다(Fig. 2A). 이후 환자는 12개월간 애플리버셉트 주사 5회, 베바시주맙 주사 2회를 시행받았으나 망막내액이 완전히 소실되지 않았다(Fig. 2B). 이에 환자는 애플리버셉트 주사 후 1개월 시점에 베바시주맙 주사를 시행하고, 이후 다시 1개월 시점에 애플리버셉트 주사를 시행하는 방식으로 8개월간 추가 치료를 시행하였으나 이와 같이 자주 주사하였음에도 불구하고 치료 기간 동안 망막내액이 뚜렷하게 감소하지 않고 지속되는 경과를 보였다. 치료방침 변경 8개월 시점에 최대교정시력은 0.2, 중심망막두께는 424 µm로 측정되었다(Fig. 2C). 애플리버셉트 주사에 제한적인 반응을 보이는 것으로 판단하였으며, 브롤루시주맙으로 교체투여를 시행하였다.

Fig. 2. Optical coherence tomography images showing clinical course of a patient diagnosed with neovascular age-related macular degeneration. Three months after the third aflibercept injection (A), recurrence was noted with development of intraretinal fluid, subretinal fluid, and subretinal hyperreflective material (SHRM). The intraretinal fluid was not resolved after continuous injections of aflibercept or bevacizumab (B). The treatment method was switched to alternative injection of aflibercept and bevacizumab at 1-month intervals. However, the intraretinal fluid remained (C). The agent was switched to brolucizumab. Two weeks after brolucizumab injection (D), intraretinal fluid was reduced markedly. The fluid did not increase up to the 4-week follow-up (E).

브롤루시주맙 교체투여 후 2주 시점에 망막내액의 뚜렷한 감소와 함께 중심망막두께는 348 µm로 감소하였으며, 최대교정시력은 0.3으로 호전되었다(Fig. 2D). 교체투여 후 4주에 시행한 검사에서도 망막내액 혹은 망막하액이 증가하는 소견은 관찰되지 않았으며, 중심망막두께는 354 µm로 유지되었다(Fig. 2E). 안내 염증반응이나 폐쇄성 망막혈관염(occlusive retinal vasculitis) 등의 합병증은 관찰되지 않았다.

고찰

애플리버셉트는 습성 나이관련황반변성의 치료에 효과적인 약제이다. 라니비주맙과 효과와 안전성을 비교한 초기 임상시험에서 2개월 간격으로 애플리버셉트를 주사하는 방식은 1개월 간격으로 라니비주맙을 주사하는 방식과 비슷한 결과를 보였다[3]. 더 나아가 라니비주맙에 불응성이거나 제한적인 효과를 보이는 경우에도 애플리버셉트 투여 후 일부에서 효과가 있었던 것으로 알려져 있다[10]. 실제 애플리버셉트는 국내에 본격적으로 도입된 후 오래 지나지 않아 그 사용량에 있어서 라니비주맙을 넘어서게 되었는데, 라니비주맙에 반응이 제한적인 경우 애플리버셉트로 교체투여하는 방식이 이용된 것이 이러한 약제 사용량의 증가에 기여하였을 것으로 추측되고 있다[4].

그러나 애플리버셉트 역시 일부 환자에서는 그 효과가 제한적인 경우가 있는데, 이러한 경우 라니비주맙으로의 교체투여가 일부 효과있을 수 있다는 보고가 있다[11-13]. 그러나 아직까지 이와 같은 연구들은 소수에 불과하여 애플리버셉트에 효과가 제한적인 경우 라니비주맙으로의 교체투여가 유용한 치료 방침이 될 수 있는가에 대해서는 완전한 결론이 내려져 있지 않은 상태이다.

브롤루시주맙의 도입 이후 발표된 연구들은 주로 기존에 다른 약제를 이용하여 치료하다 브롤루시주맙으로 교체투여한 결과를 분석하였다. 이전에 다른 항혈관내피성장인자 약제로 치료하다 브롤루시주맙으로 교체투여한 42안의 경과를 분석한 Sharma et al. [9]의 연구에서 평균 logarithm of minimal angle of resolution (logMAR) 시력은 교체투여 전 0.42에서 교체투여 후 0.36으로 약간 호전되었으며, 망막두께의 경우 평균 314 µm에서 평균 263 µm로 유의하게 감소하였다. Bulirsch et al. [7]의 연구에서는 이전에 라니비주맙, 베바시주맙, 혹은 애플리버셉트로 치료하였으나 효과에 제한이 있었던 63안을 대상으로 브롤루시주맙으로의 교체투여를 시행하였는데, 교체투여 후 시력에는 유의한 호전이 없었으나 평균 66.7 µm의 뚜렷한 중심망막두께 감소가 나타났다. 교체투여 전 전체의 96.8%에서 망막내액/망막하액 혹은 망막색소상피하액이 발견되었으나 교체투여 후 29.5%에서 이러한 소견이 완전히 소실되는 결과가 나타났다[7]. Haensli et al. [8]의 연구에서는 4-6주 간격으로 라니비주맙이나 애플리버셉트를 투여하였음에도 불구하고 망막하액/망막내액이 지속되었던 7안에서 브롤루시주맙으로 교체투여를 시행한 후 6개월 추적 관찰 결과를 보고하였는데, 평균 9.0주 마다 주사를 시행한 결과 평균 시력은 67.8 early treatment of diabetic retinopathy study (ETDRS) 문자에서 72.2 문자로 호전되었으며, 중심망막두께는 평균 422.1 µm에서 353.6 µm로 뚜렷하게 감소하였다.

이와 같은 기존의 연구 결과들은 다른 항혈관내피성장인자 약제에 제한적인 반응을 보인 경우라 하더라도 브롤루시주맙으로 교체투여를 통해 어느 정도 의미 있는 해부학적 호전을 얻을 수 있다는 점을 보여주고 있다. 저자가 경험한 증례 역시 이전 연구들과 비슷한 경향을 보였다. 브롤루시주맙으로의 교체투여 후 중심망막두께의 감소와 함께 뚜렷한 망막내액의 감소가 나타났으나 시력의 경우 교체투여 전 0.2에서 교체투여 후 0.3으로 약간 호전되는 양상이었다. 브롤루시주맙 투여 후 약 4.5%에서 안내 염증반응이 발생할 수 있는 것으로 알려져 있으나[5] 본 증례에서는 염증 반응은 나타나지 않았다.

애플리버셉트에 반응이 제한적인 경우에서 브롤루시주맙으로 교체투여 후의 효과를 확인한 국내 최초 보고라는 점이 본 증례의 의의할 할 수 있을 것이다. 그러나 비슷한 연구들이 해외에 이미 발표되어 있다는 점, 교체투여 후 단기간의 효과만을 확인하였다는 점은 본 증례의 제한점이라 할 수 있다.

요약하면 본 증례에서는 애플리버셉트에 제한적 반응을 보인 습성 나이관련황반변성에서 브롤루시주맙 교체투여 후 단기 효과를 평가하였는데, 뚜렷한 해부학적 효과와 함께 약간의 시력 호전이 나타났다. 향후 보다 많은 안을 대상으로 한 장기 추적 관찰 연구를 통해 브롤루시주맙 교체투여의 장기 결과를 확인하고, 교체투여 적응증을 확립하고자 하는 시도가 필요할 것이다.

Conflicts of Interest

The author declares no conflicts of interest relevant to this article.

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November 2021, 6 (2)
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