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Intraocular Inflammation after Use of Anti-adhesion Agents
J Retin 2022;7(1):16-20
Published online May 31, 2022
© 2022 The Korean Retina Society.

Jae Wan Lim1, Jun Hyun Lim2, Chang Zoo Kim1, Seung Uk Lee1, Sang Joon Lee1

1Department of Ophthalmology, Kosin University College of Medicine, Busan, Korea
2Navy Maritime Medical Center, Changwon, Korea
Correspondence to: Sang Joon Lee, MD, PhD
Department of Ophthalmology, Kosin University College of Medicine, #262 Gamcheon-ro, Seo-gu, Busan 49267, Korea
Tel: 82-51-990-6140, Fax: 82-51-990-3026
E-mail: hhiatus@gmail.com
Received October 6, 2021; Revised October 26, 2021; Accepted October 27, 2021.
This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
Abstract
Purpose: To report intraocular inflammation after using anti-adhesion agents, including chitosan.
Methods: We retrospectively analyzed the medical records of patients who presented with red-eye and eye pain after general or gynecologic surgery using anti-adhesion agents (Mediclore®, CGbio, Seongnam, Korea) from January 1, 2017 to December 31, 2018 in Kosin University Gospel Hospital.
Results: Of the 2,694 patients who use anti-adhesion agents, 14 (0.51%) received treatment for red-eye and eye pain from July 21, 2017 to October 8, 2018. These 14 patients underwent six thyroid lobectomies, two total thyroidectomies, three laparoscopic cholecystectomies, two unilateral adnexectomies, and one bilateral adnexectomy. Red-eye and eye pain occurred on average at 1.50 days following surgery: two patients on the day of surgery, nine patients on the 1st day, one patient on the 3rd day, one patient on the 4th day, and one patient on the 5th day after surgery. The mean logMAR vision was 0.01 ± 0.10 for the first visit and 0.03 ± 0.17 at the 4th week. The mean intraocular pressure was 15.10 ± 5.25 mmHg for the first visit and 13.83 ± 3.54 mmHg at the 4th week. According to SUN Working Group grading, the anterior chamber cell was +0.53 ± 0.57 for the first visit and 0 at the 2nd week. Of the 14 patients, four had auricular chondritis. The average erythrocyte sedimentation rate was 54.50 ± 31.98 mm/hour (normal range ≤ 16 mm/hour). Antibiotic eye solution, NSAID eye solution, steroid eye solution, and oral NSAID and Prednisolone were used for treatment. After 1 month, all red-eye and eye pain had resolved.
Conclusions: Anti-adhesion agents including chitosan and intraocular inflammation are thought to be related. Following treatment, all eyes improved within several weeks. Further research is necessary to identify the underlying pathology.
Keywords : Anti-adhesion agents; Auricular chondritis; Chitosan; Intraocular inflammation
서론

포도막염은 다양한 원인에 의해서 발생하며 여러 가지 약물도 그 원인 중의 하나로 작용할 수 있다[1,2]. 유착방지제는 수술 후 조직의 유착을 방지하기 위하여 광범위하게 사용되고 있다[3]. 수술 후 조직이 유착되면 장 폐색, 복통 등 여러 가지 합병증을 발생시키므로 이를 방지하는 것이 중요하다. 유착방지제는 수술한 부위에 도포되며 이는 주변 조직과의 일시적인 장벽을 만들고 장기 사이의 유착을 방지하는 역할을 한다[4]. 이러한 물질은 필름 형태로는 oxidized regenerated cellulose, polytetrafluoroethylene, chemically modified sodium hyaluronate-carboxymethylcellulose 등이 있고, 졸/겔 형태로는 hyaluronic acid liquid barriers, polyethylene glycol-based liquid adhesion barrier, Icodextrin solution, chitosan dextran gel 등이 있다. 현재 우리나라에서 사용되고 있는 유착방지제로는Guardix® (Genewel, Seongnam, Korea), Medicurtain® (Shin Poong Pharm, Seoul, Korea), Mediclore® (CGbio, Seongnam, Korea) 등이 있다.

이러한 유착방지제 사용과 안구의 염증성 합병증이 확인된 바 있는데, 2008년 중국에서 키토산이 포함된 유착방지제 사용후 결막 충혈이 발생한 사례가 있었다. Yu et al. [5]은 결막충혈의 원인이 제품의 불순물인 diglycolic acid로 추정된다고 하였다. 또한 2019년 국내에서도 비뇨기과 수술에서 키토산 성분이있는 유착방지제인 Mediclore® (CGbio)를 사용한 뒤 안구 충혈및 안구 내 염증이 발생하였다는 사례가 있어, 식품의약품안전처에서 사용에 주의를 요한다고 고지하였다. 하지만 지금까지유착방지제 사용 관련 안합병증이 발생한 환자들을 분석하고체계적으로 고찰한 연구는 보고된 바 없다.

연구자들은 Mediclore® (CGbio)를 사용하여 외과 및 산부인과 수술을 받은 환자 중 일부에서 안구 내 염증이 발생한 것을 경험하였고 이 환자들에 대한 임상양상을 보고하고자 한다.

대상과 방법

2017년 1월 1일부터 2018년 12월 31일까지 고신대학교복음병원에서 외과 및 산부인과 수술 중 유착방지제(Mediclore®, CGbio)를 사용하고 안구 충혈 및 통증으로 안과 진료를 본 환자들의 의무기록을 후향적으로 분석하였다. 이 연구는 고신대학교복음병원 연구윤리심의위원회(Institutional Review Board, IRB)의 승인하에 진행되었으며(IRB No. 2021-08-025), 헬싱키선언(Declaration of Helsinki)을 준수하였다.

환자는 시력, 안압(icare® TA01i, Icare Finland Oy, Helsinki, Finland)을 측정하였다. 시력은 한천석 시력표를 사용하여 측정하였고 logarithm of the minimal angle of resolution (logMAR)으로 변환하였다. 세극등현미경을 이용하여 외안부검사를 하였고 가로 세로 1 mm slit beam에서 보이는 전방세포의 개수를 SUN Working Group의 기록법에 따라 분류를 수치화하였다. 1-5개(±)는 0.5, 6-15개(+)는 1, 16-25개(++)는 2, 26-50개(+++)는 3, 50개 이상(++++)은 4로 변환하였다. 도상검안경, 광각안저촬영(Optos Optomap Panoramic 200MA; Optos, Dunfermline, UK)을 시행하여 망막 이상 여부를 확인하였다. 빛간섭단층촬영(Spectralis®; Heidelberg Engineering, Dossenheim, Germany)의 volume scan 기능을 이용하여 황반의 병변 유무를 확인하였다. 충혈이 심한 환자는 외안부 형광혈관조영술(Heidelberg retina angiography; Heidelberg Engineering) 검사를 받았다.

포도막염 원인 감별을 위하여 human immunodeficiency virus, venereal disease research laboratory, treponema pallidum haemagglutination, antinuclear antibody (ANA), toxoplasma immunoglobulin G (IgG)/IgM, cytomegalovirus IgG/IgM, herpes simplex virus IgG/IgM, varicella zoster IgG/IgM, rheumatoid factor test, erythrocyte sedimentation rate, C-reactive protein, angiotensin-converting-enzyme inhibitor, lupus anticoagulant Ab, toxocariasis 혈액검사를 시행하였다. 혈액검사는 수술 뒤 평균 15.50 ± 10.96일에 시행되었다. 환자의 경과 관찰 기간은 일주일에서부터 6개월까지 다양하였다. 치료는 점안 항생제, 점안 스테로이드, 점안 비스테로이드 소염제를 사용하였고 경과 관찰 중 충혈이 호전이 없는 환자에게는 경구 스테로이드 제제(prednisolone 30 mg)를 처방하였고 경과에 따라 감량하였다. 평균 경과 관찰 기간은 31.5 ± 49.99일이었다. 증상 발생 후 1주일째 13명, 2주일째 8명 3주일째 4명, 4주일째 3명이 경과 관찰되었다.

결과

고신대학교복음병원에서 수술 중 유착방지제를 사용한 환자 2,694명 중, 수술 후 안구 충혈 및 통증으로 14명(28안, 0.51%)이 안과 진료를 보았다. 환자들의 평균 나이는 48.57 ± 9.81세이고 남자 3명, 여자 11명이었다. 시행받은 수술은 갑상선일엽절제술 6건, 갑상선전절제술 2건, 복강경 담낭절제술 3건, 편측 자궁부속기절제술 2건, 양측 자궁부속기절제술 1건이었다. 모든 수술에서 같은 제품의 유착방지제를 사용한 것이 확인되었다.

환자 대부분은 수술 후 1일 이내(78%)에 안구 충혈 및 통증을 호소하였다. 증상은 수술 후 평균 1.50일째 발생하였으며, 수술 당일 2명(14%), 수술 후 1일째 9명(64%), 3일째 1명(7%), 4일째 1명(7%), 5일째 1명(7%)이었다.

모든 환자에서 모양체 충혈이 관찰되었다(Fig. 1). 경과 관찰 중 전방세포는 28안 중 24안에서 관찰되었다. SUN Working Group의 분류에 따라 전방염증세포 정도를 수치화하여 평균을 구하였을 때 증상 발생 시, 1주 후 각각 0.53 ± 0.57, 0.05 ± 0.15였고 2주 뒤부터는 전방염증세포는 보이지 않았다. 평균 logMAR 시력은 증상 발생 시, 1주일 후(13명), 2주일 후, 3주일 후, 4주일 후(3명), 각각 0.01 ± 0.10, 0.00 ± 0.09, 0.04 ± 0.15, -0.025 ± 0.04, 0.03 ± 0.17이었다. 평균 안압은 증상 발생시 1주일 후, 2주일 후, 3주일 후, 4주일 후 각각 15.10 ± 5.25, 14.58 ± 4.20, 13.85 ± 3.59, 12.75 ± 4.68, 13.83 ± 3.54였다.

Fig. 1. Pictures of patient No. 8. (A) One day after surgery, ciliary injection of both eyes was observed. (B) Eight day after surgery, auricular chondritis of both ears was observed.

안저검사, 빛간섭단층촬영 상 망막에 염증 침범 소견을 보인 환자는 없었다. 백내장 수술 과거력 1명, 녹내장 1명, 고혈압성 망막병증 1명이었다. 알레르기가 있거나 자가면역질환을 앓고 있는 환자는 없었다.

혈액검사에서 lupus anticoagulant Ab, ANA에 양성인 사람이 각각 1명이었다. 적혈구침강계수는 수술 후 평균 15.50 ± 10.96일에 측정하였을 때 평균 54.50 ± 31.98 mm/hour (정상범위 ≤ 16 mm/hour)로 상승되어 있었고, 4주 뒤인 수술 후 평균 46.50 ± 3.70일에는 적혈구침강계수는 평균 6.00 ± 4.33으로 정상 범위였다.

귀의 발적 또는 통증을 호소한 환자가 4명 있었는데, 그중 뚜렷하게 귀연골염 소견을 보인 환자가 2명이었으며, 각각 수술 후 8일, 9일째 증상을 나타냈다(Fig. 1). 귀 증상이 있던 환자는 모두 갑상선절제술을 받은 환자들이었다. 갑상선절제술을 받은 환자 8명 중 6명이 창상 감염이 의심되어 수술 후 평균 43.30 ± 4.71일에 절개 배농술을 받았다. 이 중 2명은 수술 부위 주변 육아종 및 섬유화가 발견되어 제거하였다.

환자들은 증상 발생 후 점안 항생제, 점안 비스테로이드 항염증제, 점안 스테로이드, 경구 비스테로이드 항염증제, 경구 스테로이드 제제 등을 사용하였으며, 1개월 후 안구 충혈 및 통증은 없었다(Table 1).

Clinical characteristics of the patients

No Sex Age (years) Diagnosis Name of the surgery Onset date of red eyes (POD) Vision (logMAR) (OD/OS) IOP (mmHg) (OD/OS) Anterior chamber cell (OD/OS) ESR (mm/hour) Auricular chondritis Treatment
1 F 48 Nontoxic single thyroid nodule TT 1 -0.1/-0.1 11/9 0.5/0.5 38 Yes PO prednisolone 30 mg, fluorometholone qid, bromfenac sodium hydrate bid
2 F 48 Thyroid cancer TT with central compartment lymph node dissection 1 -0.1/0.1 16/14 0/0 28 No PO dexibuprofen 400 mg tid, fluoro-metholone qid, bromfenac sodium hydrate bid
3 M 62 Thyroid cancer Lt. lobectomy with central compartment lymph node dissection 4 0/0 16/17 0.5/0.5 50 No PO prednisolone 30 mg, fluorometho-lone qid, bromfenac sodium hydrate bid
4 F 57 Thyroid cancer Rt. nodulectomy with Lt. lobectomy c central compartment lymph node dissection 1 0/0 17/14 0/1 53 No PO prednisolone 60 mg, loteprednol etabonate qid, bromfenac sodium hydrate bid
5 F 25 Thyroid cancer Rt. lobectomy with central compartment lymph node dissection 1 0.2/0.3 16/14 0/0 71 Yes PO prednisolone 30 mg, fluorometholone qid, bromfenac sodium hydrate bid
6 F 48 Thyroid cancer Lt. lobectomy with central compartment lymph node dissection 1 0.2/0 20/19 0.5/0.5 No PO prednisolone 30 mg, of loxacin qid, loteprednol etabonate qid
7 F 46 Thyroid cancer Rt. lobectomy with central compartment lymph node dissection 3 -0.1/-0.1 16/17 0/0 15 No PO dexibuprofen 400 mg tid, levofloxacin qid, loteprednol etabonate qid, bromfenac sodium hydrate bid
8 F 58 Thyroid cancer Lt. lobectomy with central compartment lymph node dissection 1 0.2/0.2 24/21 0.5/0.5 120 Yes PO dexibuprofen 400 mg tid, fluorometholone qid, bromfenac sodium hydrate bid
9 M 51 Gallbladder adenomatosis Laparoscopic cholecystectomy 1 0/0 18/18 1/1 No Prednisolone acetate qid
10 F 34 Extrahepatic neoplasm Laparoscopic cholecystectomy 0 0/0 8/8 2/2 No Prednisolone acetate qid
11 M 54 Gallbladder stone Laparoscopic cholecystectomy 1 0/0 10/13 1/1 No Levofloxacin qid, fluorometholone qid
12 F 49 Lt. ovary cyst Laparoscopic salpingo-oophorectomy 0 0/0 7/6 0/0 61 No Levofloxacin qid, loteprednol etabonate qid, bromfenac sodium hydrate bid
13 F 57 Lt. ovary tumor Bilateral salpingo-oophorectomy 1 0/0 24/26 0/0 No Loteprednol etabonate qid
14 F 43 Lt. ovary tumor Laparoscopic salpingo-oophorectomy 1 -0.1/0 14/10 1/1 No Prednisolone acetate qid

POD = postoperative day; logMAR = logarithm of minimal angle of resolution; OD = oculus dexter; OS = oculus sinister; IOP = intraocular pressure; ESR = erythrocyte sedimentation rate; F = female; TT = total thyroidectomy; PO = per os; qid = four times a day; tid = three times a day; M = male; Lt. = left; bid = twice a day; Rt. = right.


고찰

다양한 약물에 의해 포도막염이 발생할 수 있는 것으로 보고된 바 있다. 포도막염을 발생시킬 수 있는 약물로는 대표적으로 cidofovir, rifabutin, bisphosphonates, sulfonamides 등이 있으며 bacille de Calmette-Guerin vaccine, measles-mumps-rubella, influenza와 같은 백신 또한 포도막염을 유발할 수 있다고 알려져 있다[2].

본 연구에 포함된 일련의 환자들에서 발생한 포도막염이 유착방지제 사용과 관련이 있을 것으로 추정되는데, 연구에서 사용되었던 유착방지제에 포함된 주성분들은 chitosan, poloxamer, gelatin이었다. Chitosan은 갑각류의 껍질의 구성 성분인 chitin을 탈아세틸화하여 얻어지는 다당류로서 항염, 항산화, 항균, 항암작용을 하는 것으로 알려져 있으며, 다양한 분야에서 광범위하게 사용되고 있다[6,7].

Chitosan은 갑각류의 껍질을 가공해서 만들기 때문에 갑각류 알레르기가 있는 사람에서 부작용이 발생할 가능성은 있 다[7,8]. 하지만 갑각류 알레르기 반응이 포도막염으로 나타난 증례보고는 현재까지 없었다. 다만 2008년 중국에서 발표된 키토산 포함 유착방지제와 안구의 염증성 합병증의 관련성에 대한 내용에 따르면 diglycolic acid가 키토산 처리 과정에서 발생할 수 있으며 이는 중등도의 독성을 가진 물질로 혈관을 확장시키는 특징을 가지고 있어 결막 충혈의 원인일 것이라고 하였다[5]. 따라서 본 연구의 유착방지제에 대해서도 diglycolic acid와 관련되어 있을 가능성이 있다고 생각되며 이에 대한 분석도 필요할 것으로 사료된다. 다른 한 가지 성분인 poloxamer는 계면활성제로서 유착방지제에 졸, 겔 전이를 위한 용매로 사용되었고 포도막염과 관련된 보고는 없었다.

Gelatin은 동물의 가죽, 뼈 등에 있는 collagen을 열처리하여 얻어지는데, McCune et al. [9]은 재발성 다발연골염 동물 모델을 만들기 위해 쥐의 피하에 type 2 collagen을 주입하여 면역반응을 통해 귀연골염과 관절염을 유발했다고 보고하였다. 재발성 다발연골염은 드문 특발성의 자가면역질환으로 주로 귀, 코, 후두, 기도의 연골을 침범한다. 그 외에도 눈, 심혈관계, 근골격계도 침범할 수 있으며 눈에서는 앞포도막염, 상공막염, 공막염 등이 나타날 수 있는 것으로 알려져 있다[10]. 따라서 본 연구의 환자들에서 포도막염 및 귀연골염의 유발요인으로 gelatin에 포함된 collagen이 원인으로 작용하였을 가능성도 고려해 볼 수 있다.

본 연구는 후향적 연구로서 그 한계를 가진다. 또한, 포함된 성분과 포도막염의 발생 사이의 정확한 기전을 분석하지는 못하였다. 하지만 키토산 포함 유착방지제와 포도막염 발생의 연관성에 대해 실제 환자들을 분석하고 그 임상적 중요성을 보고한 첫 연구라는 데 의미가 있을 것으로 생각하며 추후 포도막염 발생과 관련이 있는 주성분에 대한 분석 및 추가 연구가 필요할 것으로 생각된다.

결론적으로 수용성 고분자 조성물 혼합 제제인 유착방지제 사용 후 발생한 안구 내 염증 발생은 연관성이 있어 보이며, 점안 비스테로이드 항염증제, 점안 스테로이드제, 경구 비스테로이드 항염증제, 경구 스테로이드 제제 사용 후 수주 내 호전을 보였다. 해당 제품을 사용할 때 안과적 합병증에 대한 주의가 필요하며 특히 포도막염 기왕증이나 현성 포도막염을 보이는 환자에서는 더 특별한 주의를 기울여야 할 것으로 사료된다.

Acknowledgments

This work was supported by the National Research Foundation of Korea (NRF) grant funded by the Korea government (MSIT) (No. 2021R1F1A1052084).

References
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May 2022, 7 (1)
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