시력을 손상시키는 많은 질환이 있지만, 전 세계적으로 3,600만명의 환자가 실명이나 그에 준하는 상태이며 특히 망막색소변성이나 황반변성과 같이 망막의 시세포층이 파괴가 되는 질환들은 예방이나 치료에 한계가 있어 심각한 시력 손실의 많은 부분을 차지한다. 삼출성 연령관련황반변성의 경우는 광역학 치료, 안구 내 항혈관내피세포성장인자항체 주사 치료 등의 치료 방법이 임상에 도입된 이후 시력 유지 또는 개선 효과를 볼 수 있게 되었으나, 진행된 단계에서는 비삼출성 및 삼출성 유형 모두에서 시세포층과 망막색소상피층의 변성과 위축으로 인하여 비가역적인 중심 시력저하가 발생하게 된다[1]. 연령관련황반변성은 성인에서 실명을 유발하는 가장 흔한 질환 중 하나로, 선진국일수록 황반변성에 의하여 실명하게 되는 비중이 커지며 전 세계적으로도 증가하고 있어 2040년에는 2억 8,800만 명의 황반변성 환자가 발생할 것으로 예측되고 있다[2]. 아시아에서 시행한 다국가 연구에 따르면 진행된 단계의 비삼출성 연령관련황반변성에서 나타나는 지도모양 위축은 인구 1,000명당 1.57명의 비율로 보고되었고, 삼출성 연령관련황반변성은 인구 1,000명당 5.20명의 비율로 보고되었다[3]. 한국에서의 연령관련황반변성의 유병률은 2008년부터 2011년에 걸쳐 진행된 국민건강영양조사의 연구 결과에 따르면 초기 황반변성은 6.02%, 후기 황반변성은 0.60% (습성 황반변성 0.48%, 지도모양 위축 0.12%)로 보고되었다[4].

망막색소변성은 유전성 망막 질환 중에서는 비교적 흔한 편으로, 청소년기에 야맹증의 증상으로 나타나기 시작하여 점진적인 시야 협착과 시력저하로 인하여 실명에 이를 수 있는 질환으로 아직 근본적인 치료 방법은 없는 질환이다[5]. 국내에서의 유병률은 100,000명당 11.09명으로 보고되었고 40세 이상의 환자에서 그 유병률이 더 높다고 보고되었다[6]. 진단 당시에는 시력이 0.5 이상 측정되는 경우가 많으나 중심 시야의 이상 소견이 흔하게 관찰된다[7]. 망막색소변성의 경우에는 그 빈도가 국가마 다 다르게 보고되고 있으나 전 세계적으로는 대략 4,000명당1명으로 생각되고 있으며, 유전자형에 따라 임상 양상의 차이가있으나 많은 경우에서 평균 45세의 나이에 0.1 이하의 시력이나20도 이내의 시야 협착 등에 이르는 것으로 보고되었다[8]. 망막색소변성이 진행하게 되면 중심 시력저하까지 발생하게 되는데,망막외층의 시세포층에 손상이 발생하기 때문으로 상대적으로 망막내층의 구조는 비교적 보전이 된다는 점이 특징적이다.

위와 같은 특성에 기인하여 망막외층이 주로 손상되는 후기 연령관련황반변성이나 후기 망막색소변성 환자들을 대상으로, 현실적으로 적용이 가능할 치료법들로 유전자 치료, 줄기세포, 인공망막자극기 등이 연구되기 시작하였다. 유전자 치료는 망막색소변성을 비롯한 유전성 망막 질환들의 유전자 분석이 보다 원활해지면서 다양한 방식으로 실험적 시도들이 이루어지고있으나, 원인으로 보고되는 유전자의 수가 워낙 많고 유전자 가위를 이용한 치료법의 효과나 안전성이 아직 명확하지는 않다는 한계점이 있다[5,9]. 줄기세포 치료는 손상된 시세포와 망막색소상피를 대체하는 방법으로 연구되고 있으나, 시세포의 생존에는 도움이 되어도 망막의 기능 회복으로까지는 이어지지못하고 있어 아직은 연구 단계에 머물러 있는 실정이다[10,11].

인공망막자극기는 망막에 전기적 자극을 가하여 시각을 회복시키는 목적으로 개발되어 최근에는 실제 임상에 적용될 만큼 기술적인 발달로 다양한 형태로 개발되었으며, 미국과 유럽에서 인증을 받은 제품들이 현재 실제 임상에서 활발히 적용 중이다[12,13]. 최근에는 한국에서도 망막색소변성 환자들에게 적용되어 그 결과가 보고되는 등 지금까지는 유전자 치료나 줄기세포 치료보다 더 널리 적용되고 있어[14], 본 종설에서는 현재 임상에서 적용되고 있는 인공망막자극기의 적응증과 현황 그리고 제한점에 대하여 소개하고자 한다.

인공망막자극기를 적용할 수 있는 대상 질환

망막은 기능적으로 시세포와 뉴런의 네트워크라고 볼 수 있고, 시세포는 빛 자극을 전기 자극으로 전환하여 이 전기 자극이 시신경을 통해 대뇌의 시피질로 전달된다. 망막에 도달한 가시광선이 망막외층에 이르러 시세포에서 전기 자극으로 변환되어 양극세포를 거쳐 신경절세포에 도달하고, 신경절세포의 축삭인 시신경섬유를 통해 시신경을 거쳐 시각 경로를 따라 대뇌로 신호가 전달된다. 망막색소변성과 연령관련황반변성은 망막외측이 주로 손상되기 때문에 광변환(phototransduction)이 더 이상 일어나지 못해 시력이 저하되는 점이 공통적인 특성이다. 달리 표현하면 망막내층의 구조는 비교적 보전되는 편이기에, 특정 전기자극이 가해지면 망막의 신경절세포가 반응을 하게 되어 그 신호가 대뇌로 전달될 수 있다는 특성이 있다. 망막색소변성의 경우 가장 흔한 유전성 망막 질환 중 하나로 근본적인 치료 방법이 없는 상태이고, 연령관련황반변성의 경우 여러 치료법이 등장하였음에도 불구하고 병이 진행하면 망막외층의 심한 위축이나 반흔 형성으로 시력을 호전시킬 수 없는 제한점이 있기에 특히 이 질환들이 진행한 환자들이 인공망막자극기의 적응 대상으로 생각되고 있다.

이론적으로 인공망막자극기는 이 시세포와 뉴런의 네트워크에서 시세포의 기능을 대신해주는 역할을 한다. 인공망막자극기의 초기 연구로 Walter et al. [15]이 토끼를 이용한 동물실험에서 망막 앞에 심은 자극기가 6개월 이상 안정적으로 위치하였다고 보고하였고, 이후로 Weiland et al. [16]은 망막내층과 망막외층을 각각 파괴한 안구에 전기 자극을 가함으로써 망막내층이 보전이 되어야 전기 자극 반응이 유발됨을 확인하였다. 앞서 언급한대로, 망막색소변성과 연령관련황반변성은 상대적으로 신경절세포를 포함한 망막내층은 비교적 보존되는 반면 망막외층의 손상이 주된 시력 소실의 기전이기에 인공망막자극기의 대상 질환으로 주로 연구가 진행되게 되었다.

영상 포착 방식에 따른 인공망막자극기의 구분

영상을 포착하는 방식에 따라 인공망막자극기를 구분한다면, 크게는 카메라 등 외부 기기를 이용하여 영상을 포착한 후 전기자극으로 전달하는 유형과 포토다이오드를 이용하여 망막에서 전기신호로 전환하는 방식으로 작동하는 유형으로 구분할 수 있다. 외부의 카메라를 이용하는 인공망막자극기는 크게 외부의 카메라, 신호처리기 그리고 전극으로 구성되어 있어, 외부의 카메라를 이용하여 영상을 획득하면 이 영상을 전기자극신호로 전환해주는 신호처리기를 환자가 착용하게 된다. 카메라를 이용하기 때문에 원하는 주변부 영상을 획득하기 위해서는 시선을 돌려야 한다는 단점이 있지만, 빛에 대한 민감도, 시야의 범위, 확대 기능 등을 개인차를 반영하여 조절할 수 있다는 점과 상대적으로 높은 해상도를 적용할 수 있다는 점이 장점으로 작용할 수 있다.

반면, 눈에 들어오는 빛을 전기신호로 전환할 수 있는 포토다이오드를 이용하는 인공망막자극기는 망막의 생리학적 기전과 보다 유사하게 고안되었기에 일반적인 안구운동을 통한 상의 획득이 가능하다는 장점이 있고 별도의 신호처리기가 필요하지 않은 경우가 대부분이지만, 충분한 전압을 얻기가 어려워 외부에서 보조적인 전원을 공급받아야 하는 경우가 많다.

전극 위치에 따른 인공망막자극기의 구분

인공망막자극기는 망막 뉴런을 자극시키는 전극의 위치에 따라 구분할 수도 있어, 전극의 안구 내 위치에 따라 망막앞 자극 방식과 망막하 자극 방식으로도 구분할 수 있다[13,17]. 망막을 자극하는 전극의 위치에 따라 분류하면, 크게 망막앞 자극 방식, 망막하 자극 방식 그리고 상공막 자극 방식으로 나눌 수 있다(Fig. 1) [17]. 망막앞 자극 방식은 전극이 망막 신경절세포 쪽에 위치하며 Epi-Ret, Intelligent Retinal Implant System II (IRIS II), Argus II 등이 이 방식을 이용하고 있다. 망막하 자극 방식은 전극이 신경망막과 망막색소상피층 사이에 위치하며 Alpha IMS, PRIMA 등이 이 방식을 이용하고 있다(Table 1).

Table 1

Overview of retinal prostheses

Type of Implant	Epiretinal	Subretinal	Suprachoroidal
Location of electrodes array	Nerve fiber and ganglion cell layer	Photoreceptor layer	Suprachoroidal space
Intravitreal approach	Mandatory	Mandatory	Not necessary
Safety (complications)	Hypotony Retinal detachment Endophthalmitis Conjunctival erosion	Increased IOP Retinal detachment Displacement of electrodes	Increased IOP Hemorrhage (subretinal, suprachoroidal)
Representative implants	Argus II, Epi-Ret3, IRIS II, IMIE 256	Alpha IMS, PRIMA	BVA

IOP = intraocular pressure; IRIS II = Intelligent Retinal Implant System II; IMIE = Intelligent Micro Implant Eye; BVA = Bionic Vision Australia.

Fig. 1. Schema of retinal implants and electrode locations. RPE = retinal pigment epithelium.

대부분의 망막앞 인공망막자극기는 영상을 인식하는 장치로 외부의 카메라를 이용하고, 망막하 인공망막자극기는 눈 속으로 들어가는 빛 신호를 전기 신호로 전환해주는 포토다이오드(photodiode)를 이용하는 것이 보편적이다. 그러나 망막앞 인공망막자극기 중에서 드물지만 NR600 (Nano Retin)처럼 카메라 대신 포토다이오드를 이용하는 경우도 있고, 망막하 인공망막자극기 중에서도 PRIMA처럼 외부 카메라를 이용하는 경우도 있다. 상공막에 위치시키는 맥락막상강 자극기는 안구 내로 접근할 필요가 없어 안구 내 수술이 필요하지 않고 그에 따라 잠정적으로 덜 침습적이며 수술적 접근이 보다 용이할 수있고, 이 방식으로 개발된 인공망막자극기로는 Bionic Vision Australia (BVA)가 해당된다. 본 종설에서는 현재 가장 활발히 적용되고 있는 대표적인 인공망막자극기들에 대해서 살펴보고자 한다(Table 2).

Table 2

Representative clinical studies of retinal implants

Name of Implant	Location of Electrodes	Mode of Image Acquisition	Status of Clinical Trials	Associated Reports
Argus II	Epiretinal	VPU	Approved by CE (2011) and FDA (2013) Post-approval studies terminated due to ceased manufacturing all Argus devices	Humayun et al. [19], Ho et al. [35], Schaffrath et al. [36]
Alpha IMS	Subretinal	Photodiode	Approved by CE (2013)	Cehajic Kapetanovic et al. [37], Stingl et al. [38]
PRIMA	Subretinal	VPU	Ongoing for dry AMD	Palanker et al. [29]
Epi-Ret3	Epiretinal	VPU	Completed clinical trials	Menzel-Severing et al. [25]
IMIE 256	Epiretinal	VPU	Completed pilot study	Xu et al. [26]
IRIS II	Epiretinal	VPU	Ongoing for RP, cone-rod dystrophy, choroideremia	Muqit et al. [23]
BVA	Suprachoroidal	VPU	Completed pilot study	Ayton et al. [30], Shivdasani et al. [39], Shivdasani et al. [40]

VPU = video camera and processing units; CE = Conformité Européenne; FDA = Food and Drug Administration; AMD = age-related macular degeneration; IMIE = Intelligent Micro Implant Eye; IRIS II = Intelligent Retinal Implant System II; RP = retinitis pigmentosa; BVA = Bionic Vision Australia.

망막앞 인공망막자극기

첫 인공망막자극기로 2002년부터 2006년까지 16개의 전극으로 구성되었던 Argus I이 6명의 망막색소변성 환자들에게 이식된 이후[18], 그 다음 버전으로 더 많은 전극이 촘촘하게 배열된 Argus II가 개발되었다[19]. Argus II는 이후 2011년 유럽의 Conformité Européenne (CE)와 미국의 Food and Drug Administration (FDA)의 인증을 받았고, 현재 임상에서 가장 널리 적용되는 망막앞 자극 방식의 인공망막자극기 중 하나이다. Argus II는 2006년부터 임상 연구로 환자들에게 적용되기 시작하여 10년 이상의 장기 추적 관찰 결과가 보고되어 있다. 자극기의 구성에 있어서 Argus II에서 안구 내에 삽입되는 장치는 직경 200 μm 크기의 polymide 기반의 platinum 전극 60개가 575 μm 간격으로 배열되어 있고 장치는 silicone으로 코팅되어 있다[20,21]. 망막앞 인공망막자극기는 외부 구성품으로 안경 형태의 카메라와 충전식 배터리가 포함된 신호처리기가 있고, 안구 내부에 이식되는 장치는 유리체절제술을 시행한 뒤 황반부의 망막 위에 위치하게 고정되는 전극과 신호를 받고 전달하는 수신용 코일로 구성된 형태이다[19]. 한국에서는 2017년 식품의약품안전처의 승인을 받고 처음으로 5명의 망막색소변성 환자들에게 Argus II가 이식되었고 1년 후 임상 결과가 보고되었다[14].

비슷한 구성으로 Intelligent Medical Implant (IMI) 자극기가 유럽에서 개발되었는데, 직경 250 μm 크기의 49개가 120 μm 간격으로 배열되어 있는 형태로, 환자들에게 이식 후 안정성 확인과 시각 능력 측정 후 6개월 후 제거하였다[22]. 이후 150개의 전극으로 구성된 IRIS II 자극기가 다음 버전으로 개발되었는데, 기본적인 구성은 Argus II와 유사하나 뇌신경형 이미지 센서(neuromorphic image sensor)를 사용한다는 점과 내부적으로 개별적인 보정 기능이 포함되어 있다는 점이 차이점이다[17,23].

Epi-Ret Consortium (Epi-Ret) 3 자극기는 25개의 전극으로 구성되었고 크기를 최소화하여 전체 장비가 눈 안에 위치할 수 있도록 고안된 점이 Argus II나 IRIS II와 다른 특징으로, 6명의 환자에서 처음 이식되었다[24]. 이 임상 연구에서는 4주 후 장비를 제거하였고, 2년까지 경과 관찰하였을 때 이식되었던 부분에 망막 앞 교질화(gliosis)가 발생하는 소견은 확인되었으나 이식받았던 눈의 구조에 의미 있는 영향을 미치지는 않았다고 하였다[25].

최근에는 256개의 전극으로 구성된 제품인 Intelligent Micro Implant Eye (IMIE 256)가 개발되어 중국에서 5명의 망막색소변성 환자들에게 이식되었고, 안정성 및 시력 개선 측면에서 효과적이라고 보고하였으나[26], 아직 숫자가 적어 앞으로 대규모 및 장기간 연구가 필요한 상황이다.

망막하 인공망막자극기

망막하 자극 방식은 전극이 신경망막과 망막색소상피층의 사이, 즉 시세포의 위치에 삽입되는 형식이다. 이론적으로 시세포의 위치에 삽입되는 장치에 전극과 같은 수로 삽입된 포토다이오드(photodiode)가 있어 빛 신호를 전기 신호로 전환하는 역할을 하기에, 보다 시세포의 위치에서 신호를 생성하는 생리적인 기전과 유사하다는 특징이 있다. 이는 곧 망막앞 자극 방식의 장비들에서는 필수적이던 카메라가 부착된 안경을 쓰지 않아도 된다는 장점이 되지만, 한편으로는 망막하 위치까지 충분한 빛이 도달하지 못한다는 것을 의미하기도 한다[12]. 전극을 안구내로 삽입하는 방식에 있어서 유리체절제술 및 공막절개를 통한 전극 삽입 단계 외에도 망막절개, 황반부 망막박리 유도 및망막하 전극 삽입이라는 추가적인 수술 단계가 필요하다. 또한삽입된 포토다이오드만으로는 충분한 전력을 공급할 수 없어외부에서 보조적인 전력 공급이 필요하였다.

초기 모델을 망막색소변성 환자들에게 삽입하여 6-18개월 동안 추적 관찰한 결과, 환자들은 주관적으로 밝기와 대비감도, 색감, 움직임 인식과 해상도 등에서 호전을 느꼈다고 하였으나 이는 자극기가 위치한 위치에서 안내 섬광이 발생하는 것이 아니라 주변 부위의 시기능이 향상된 것으로 추측되었다[27]. 즉, 망막하 인공망막자극기가 삽입됨으로써 신경영양인자들이 분비되어 신경을 보호하는 신경영양 효과(neurotrophic effect)로 인한 것으로 생각되었다[27].

독일에서 개발된 Alpha IMS 장치는 이러한 단점을 보완하여 망막하에 삽입되는 자극기의 포토다이오드에 증폭기를 추가하여 내부에서 생성되는 전력을 보강하고자 하였다. 1,500개의 전극과 포토다이오드로 구성되어 있고 전극 간 거리는 70 μm로 이론적으로는 20/250이 최대로 가능한 시력이다[13,28].

프랑스에서 개발된 PRIMA 장치는 망막하 인공망막자극기임에도 포토다오이드 대신 외부 카메라를 이용하여 영상을 전달 받는 방법으로 고안되었다. 건성 연령관련황반변성으로 지도모양 위축이 진행된 환자들을 대상으로 삽입이 시행된 결과, 전극이 적절히 잘 위치한 환자들에서는 술 후 20/460-20/500의 시력이 확인되었고, 기존에 남아 있던 시력 또한 저하되지 않았다고 보고하였다[29].

맥락막상강 인공망막자극기

이론적으로 안구 바깥에서 접근하여 위치시킬 수 있어 망막앞 또는 망막하 인공망막자극기보다 덜 침습적이나, 실제로는 맥락막상강(suprachoroidal) 공간이 혈관이 매우 풍부한 조직이라 수술 중이나 수술 후 심한 출혈이 발생할 위험이 상대적으로 높다. 또한 자극기의 위치가 신경망막과는 상대적으로 거리가 있어 보다 강한 자극이 있어야 필요한 시각 정보를 전달할 수 있다는 단점이 있다[17].

대표적인 모델은 초기에 개발된 BVA 인공망막자극기로서, 그 구성은 24개의 채널로 시작되었고 이후 33개의 platinum 자극 전극으로 구성된 버전이 2012년에 3명의 망막색소변성 환자들에게 이식되었다[30]. 외직근을 분리한 후 각막윤부에서 9-10 mm 후방으로 이측 공막절개를 넣어 맥락막상강 공간을 확보하여 자극기를 삽입한 후 다시 외직근을 기존 위치에 봉합하는 방식으로 이식되었다. 현재는 44채널로 구성된 2세대 맥락막상강 인공망막자극기가 4명의 망막색소변성 환자들에게 이식되어 임상 연구 중이다[31].

인공망막자극기의 적용 결과

Argus II는 2006년부터 임상 연구로 환자들에게 적용되기 시작하여 10년 이상의 장기 추적 관찰 결과가 보고되어 있고, 망막하 인공망막자극기 중에서는 Alpha IMS가 임상 연구를 거쳐유럽에서 인증받은 후 사용되었다. 비교적 널리 적용되었던 인공망막자극기들의 임상 결과를 안정성, 객관적 시력, 주관적 시력 측면에서 살펴보았다.

안정성

Argus II의 안정성에 대해 먼저 살펴보면, 처음 이식받은 30명의 환자에서 추적 관찰을 한 결과 수술 후 5년 동안 18명(60%)의 환자에서는 심각한 합병증이 나타나지 않았다. 나머지 12명(40%)에서 24건의 심각한 합병증이 발생하였고, 이식 후 이상 반응은 대부분 6개월 이내에 발생하였으며 결막 관련 합병증, 저안압, 안내염, 망막박리 순으로 나타났다[19]. 5년간 추적 관찰한 결과, 28안에서 인공망막자극기는 이상 없이 작동하여 장비의 장기적인 안정성을 확인하였는데, 나머지 2안의 실패는 안경에 있는 외부 안테나와 안구에 삽입되어 있는 수신 안테나 사이의 라디오 주파수 문제에 따른 기계적 결함 때문으로 추정되었다[32]. 또한 3명의 환자에서는 자극기 자체의 이상은 없었으나 2명에서 반복적인 결막미란, 1명에서 지속적인 저안압과 안검하수를 이유로 자극기를 부분적, 혹은 전체 제거하였으며 제거 중에 특별한 합병증은 없었다고 보고하였다[32]. 한국에서의 적용 케이스들은 아직 1년까지의 결과만 보고되었으나 이식받은 환자들 중 심각한 합병증은 나타나지 않았다[14].

망막하 인공자극기 또한 안전성이 여러 임상 연구를 통하여 확인되었다. 일단 망막앞 자극기처럼 망막에 고정되는 장치가 별도로 존재하지 않아, 이식받은 환자의 절반 이상에서 망막 아래에 삽입된 자극기가 처음 삽입하였던 위치에서 벗어나는 문제점이 있었다[33]. 고안압 및 망막박리가 각각 보고된 바 있으나 그 외 전반적으로는 심각한 합병증은 보고되지 않았다[17,34].

맥락막상강 인공자극기의 경우, 이식 초기 대상자에게서는 망막하 및 맥락막상강 출혈이 수술 후 모두 발생하였다[30]. 대부분에서 특별한 문제없이 출혈은 흡수되었고, 1명은 수술 이후 경한 외전 장애가 있었으나 시간이 경과하며 호전되었다고 하였다[30]. 이후 진행된 수술에서도 출혈의 정도는 생각보다 심하지 않아 대부분 2주 이내에 저절로 호전되었고 안압이 일시적으로 상승된 경우에는 안약으로 조절되었다고 보고하였다[31].

제품의 지속성은 인공망막자극기의 안전성에 중요한 요소 중 하나로, 특히 기술적인 한계로 망막하 인공망막자극기의 경우가 망막앞 유형보다 그 수명이 짧은 것으로 보고되고 있다. Alpha IMS 초기 모델의 경우 전자회로를 보호하기 위한 패키징 방법 중 하나인 캡슐화(encapsulation)가 유지되지 못한 점이 기계 결함으로 이어지기도 하였으며, CMOS 칩의 부식, 전원 케이블의 손상 등의 문제들이 보고되기도 하였다[30].

객관적 시기능 변화

격자 시각(grating visual acuity)은 다양한 공간 주파수의 사각파 격자(square-wave grating)를 이용하여 시력을 측정하는 방법으로, Argus II 관련 연구에서는 이 방법을 이용하여 시력 변화를 확인하였다[32,35]. 미국과 유럽에서 Argus II를 이식받은환자 30명을 대상으로 최소 6달 이상 경과 관찰을 시행한 결과, 수술 전 광각 또는 무광각 수준의 시력(2.9 logarithm of the minimal angle resolution [logMAR] 이상)에서 일부 환자들에서수술 후 시력이 1.6-2.9 logMAR로 개선되었고 최고 시력은 1.8 logMAR (Snellen 시력 기준 20/1,262)로 확인되었다[19]. 이후 이환자들을 최소 5년 이상 장기 추적 관찰을 시행하였고, 그 결과 경과 관찰을 시행한 환자들을 대상으로 시력 변화를 살펴본 결과, 2.9 logMAR 이하의 시력을 유지한 비율이 40% 이상의 비율을 보였던 초기 1-2년보다는 시점에 따라 3년 이후에는27%-48%로 확인되어 약간 감소하였다[32].

그 외의 객관적 시력 변화 지표로 사각 인식능력(square localization)과 움직임 인식능력(direction of motion)을 추가로 시행하였다[32]. 사각 인식능력은 터치 스크린에서 검은 배경 위에 사각형의 백색광을 인식하는 여부로 판단하고 움직임 인식능력은 모니터 상에서 이동하는 높은 대비감도의 막대를 인식하는 여부로 판단하였고, 이식 후 3년째와 5년째 사각 인식능력은 각각 89% 및 81%에서, 움직임 인식능력은 56% 및 50%에서 호전을 보고하였다[32,35]. 한국에서 Argus II를 이식받은 5명의 환자들에서는 수술 전 안전수동 또는 광각 수준의 시력에서 수술 후 50 cm 거리에서 Early Treatment Diabetic Retinopathy Study 글자를 인식하고 3명의 환자에서는 한국어로 된 단어를 인식할 수 있었다[14].

광각 또는 무광각 시력을 보인 29명의 유전성 망막변성 질환 환자들을 대상으로 한 Alpha IMS 임상 연구에서는 란돌트 고리를 이용한 시력표에서 최대로 측정된 시력은 20/546이었고, 격자 시각의 개선 수치는 3.3 cycles/degree로 확인되었다[34]. 이 중 4명의 환자에서는 글씨 인식도 가능하다고 하여 망막하 인공자극기에서도 시력 개선 효과가 확인되었다[34].

지도모양 위축을 보이는 건성 연령관련황반변성 환자 5명을 대상으로 하였던 PRIMA 임상 연구에서는 망막하 자극기가 중심부에 잘 위치한 3명의 환자에서는 란돌트 고리를 이용한 시력표에서 최대로 측정된 시력은 20/460-20/550이었고, 시야검사에서 기계 작동 시에 위축된 부분에 빛을 인식할 수 있다고 하였다[29]. 막대 인식 테스트(bar orientation test)에서는 전극이 제 위치에 있던 3명의 환자에서는 93.5%의 정확도로 막대를 인식한 반면, 전극이 맥락막 쪽에 위치하였던 1명의 환자에서는 28%의 정확도를 보였다.

BVA 2세대 인공망막자극기의 경우, 자극기를 켰을 때 모든 환자들에게 사각 인식능력과 움직임 인식능력이 호전을 보였다고 하였으나 4명의 연구 대상자에서 1년간의 경과만 보고된 상황이라 보다 장기적인 결과는 아직 보고되지 않은 상황이다[31].

주관적 변화

Argus II를 이식받은 환자들에서 삶의 질에 대한 변화를 조사한 결과, 이식 1년 후에는 80%에서 그리고 3년 후에는 65%에서 이식 전보다 삶의 질이 향상되었다고 하였고, 삶의 질이 저하되었다고 답변한 경우는 없었다[35]. 한국에서 Argus II를 이식받은 환자들에서도 이식 1년 후, 특히 물체를 인식하는 부분과 독립적으로 보행할 수 있다는 부분에서 환자들의 삶의 질이 향상되었다고 하였다[14].

망막하 자극기인 Alpha IMS를 이식한 임상 연구에서는 일상생활에서의 개선 정도를 확인한 결과, 45%에서 일상생활에서의 시각적인 기능이 개선되었다고 보고한 반면 28%에서는 전혀 개선을 느끼지 못하였다고 하여 주관적인 변화의 정도는 환자마다 그 결과가 매우 다양하였다[34]. 카메라를 이용하는 망막하자극기인 PRIMA 임상 연구에서는 1명의 환자에서 30 cm 거리에 있는 글씨를 인식할 수 있는지 확인한 결과, 글씨의 종류에따라 75%-88%의 정확도로 인식하였으며 약 8-11초의 반응 시간이 걸렸다고 보고하였다[29].

BVA 2세대 맥락막상강 인공망막자극기의 경우, 아직 장기적인 결과 보고는 없지만 1년간 적용한 결과에서는 삶의 질 측면에서 방향을 찾는 것이 조금 더 용이해졌다고 하였으나 역시 환자마다 변화를 느끼는 정도가 매우 다양하였다[31].

인공망막자극기의 제한점

궁극적인 인공망막자극기의 목표는 시력을 잃었던 사람이 사람의 얼굴을 알아볼 수 있고 큰 글씨를 읽을 수 있고 혼자 돌아다닐 수 있는 즉, 독립적인 사회생활이 가능할 정도의 시력 회복일 것이다. 현재까지는 광각 수준의 시력을 가진 환자에게 사물의 윤곽과 움직임을 인식하게 하고 일부에서는 큰 글씨를 읽을 수 있도록 시력 향상을 이끌어냈다는 점에서 인공망막자극기는 그 임상적인 의미가 있다. 망막외층이 손상된 환자들에게 적용 가능한 다른 치료법인 유전자 치료나 줄기세포 치료과 비교하였을 때 잠재적인 윤리적 문제들에서 자유로운 것 또한 인공망막자극기의 큰 장점이다. 그러나 아직까지 낮은 해상도 그리고 그에 따른 시력 개선의 정도가 크지 않다는 것이 가장 큰 제한점이라고 할 수 있다. 자극기의 종류에 따라 다르지만 안구 내 삽입기 외에도 외부에 이식이 필요한 장치가 있거나 안경 형태의 카메라를 착용해야 활용 가능하다는 점, 착용 후 작동을 시키지 않는 off 상태에서는 자극기의 효과를 볼 수 없다는 점 또한 일상생활 속에서의 제한점이다. 또한, 이식 후 추적 관찰 기간이 길어질수록 사각 인식능력과 움직임 인식능력이 기계를 작동시킨 상태에서 개선되는 비율이 점점 감소하는 것을 알 수 있다[32,35]. 망막색소변성 같은 경우, 진행성 질환이라는 점을 감안할 때 질환의 진행과 악화가 이식 이후의 효과 지속에 영향을 미칠 수 있을 것이다. 즉, 이식 후 시간이 지날수록 처음과 같은 효과를 지속하지 못할 수 있는 부분 또한 고려되어야 하는 문제점인 것이다.

친숙한 환경에서의 간단한 사물을 인식하려면 수천 픽셀의 해상도가 필요하고, 빈 배경의 25도 시야 내에서 시계를 보거나 컵 등을 인식하려면 3,500 픽셀 이상의 해상도가 필요하다. 그러나 전극의 숫자를 늘리는 것만으로는 해상도를 크게 향상시키지 못한다는 것은 여러 버전을 거듭하며 전극의 개수를 늘려가도 시력 향상의 정도가 크지 않았다는 결과들에서 알 수 있다. 여러 개의 인접한 전극에서 나오는 전기신호 간의 간섭, 망막신경층이 일종의 절연층을 형성함으로써 전극으로부터 뉴런으로의 전기신호 형성 방해 등이 그 이유로 제시되고 있다. 전극과 망막 사이의 접촉 면이 지속적인 전기 자극에 장기적으로 어떻게 영향을 받을지도 연구가 필요하다. 인공망막자극기의 적용 결과에서 망막앞 인공망막자극기의 경우 이식 후 상당수의 환자에서 전극과 망막 사이의 간격이 증가되어 효과적인 망막의 자극이 어렵게 변한다는 보고들이 있고, 환자의 이식 후 장기 시력 개선 효과가 이식된 자극기 자체의 역할보다 수술로 인한 여러 성장인자의 분비로 인한 신경영향 효과(neurotrophic effect)일 가능성도 제시되고 있다[27].

기대한 만큼의 실질적인 시력 개선까지는 아직 어렵다는 기술적인 문제 외에도, 임상 연구 등으로 이식이 된 이후 일부 의료기기 회사들에서 생산이 중단되면서 불거지는 진료 외적인 문제들이 있다. 대부분의 인공망막자극기에서 장기적인 관리 및 추적 관찰이 필요한데 Argus II 장비의 경우 제작 중단으로 시판 후 임상 연구가 중단되기도 하였다. 유리체절제술 기법이 많이 발전하였으나 인공망막자극기의 삽입은 보다 복잡한 수술단계(공막절개 후 기구 삽입, 망막하 장치의 경우에는 황반부박리)가 추가적으로 필요함을 고려하면, 합병증 없이 영구적인이식 상태를 유지할 수 있는지 장기적인 추적 관찰이 필요한 상황이다. 또한 기구에서 발생한 문제로 부품 교체가 요구될 수있는 상황에서 수술하는 임상 의사들도 생산 중단 등 장기적으로 발생 가능한 진료 외적인 문제 또한 심각하게 고려하고 이런부분들에 대한 설명 또한 충분히 시행하여야 할 것이다.

현재까지 개발된 인공망막자극기들은 망막색소변성과 같이 특히 망막외층의 비가역적인 손상이 나타나는 광각 수준의 환자에게, 일부에서 수술 전보다 개선된 시력과 활동 범위를 제공하였다는 점에서 그 의의가 있으나 모든 환자에게 다 효과가 있지 않고 실질적인 시력 개선의 정도가 환자별로 매우 다르며 장기간 효과 지속성에 대해서는 아직 연구가 충분하지 않은 상황이다. 보다 장기적으로는 해상도의 개선과 장기적인 안정성이 확보되고 외부에 이식되는 부분의 구성품이 보다 간소화되어 일상에서의 적용이 편리하도록 향후 발전이 요구된다.

The authors are grateful to Ms. Woo Hyun Cho of Medical Information and Media Center, Ajou University School of Medicine, for her assistance with preparation of the Figure.

The authors declare no conflicts of interest relevant to this article.

Conception (J.L., Y.K., Y.R.C.); Design (M.H.K., J.L., Y.K., Y.R.C.); Data acquisition (M.H.K., J.H.C., J.Y.); Writing (M.H.K., J.L., Y.K.); Review (M.H.K., J.H.C., J.Y., Y.R.C.); Final approval of the article (All authors)