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Optical Coherence Tomography Angiography in Refractory Diabetic Macular Edema
J Retin 2022;7(1):9-15
Published online May 31, 2022
© 2022 The Korean Retina Society.

Hak Jun Lee1, Daniel Duck-Jin Hwang1,2

1Hangil Eye Hospital, Incheon, Korea
2Department of Ophthalmology, Catholic Kwandong University College of Medicine, Incheon, Korea
Correspondence to: Daniel Duck-Jin Hwang, MD
Hangil Eye Hospital, #35 Bupyeong-daero, Bupyeong-gu, Incheon 21388, Korea
Tel: 82-32-503-3322, Fax: 82-32-504-3322
E-mail: daniel.dj.hwang@gmail.com
Received September 13, 2021; Revised November 27, 2021; Accepted December 20, 2021.
This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
Abstract
Purpose: To evaluate the characteristics of patients with diabetic macular edema (DME) unresponsive to intravitreal bevacizumab injection using optical coherence tomography angiography (OCTA) taken before the administration of combined intravitreal bevacizumab and posterior subtenon triamcinolone injection.
Methods: This retrospective study included 16 eyes of 16 patients with DME that did not respond to intravitreal bevacizumab injection. We defined refractory DME as ≥ 300-μm CMT (central macular thickness) and a < 30-μm CMT reduction after three consecutive bevacizumab injections or increased CMT after two consecutive bevacizumab injections. Vessel density (VD) of the superficial retinal capillary plexus (SCP) and deep retinal capillary plexus (DCP) was measured using OCTA before combination therapy with intravitreal bevacizumab and posterior subtenon triamcinolone injection. We evaluated whether there are factors that can predict treatment response to combination therapy.
Results: VD of the SCP and DCP before injection was 38.10% ± 2.67% and 36.08% ± 3.45%, respectively. The larger the VD difference between the SCP and DCP before injection (SCP VD–DCP VD), the greater the decrease in CMT and improvement in visual acuity 1 month after injection (p= 0.035, p= 0.025, respectively).
Conclusions: OCTA in patients with DME unresponsive to bevacizumab injection showed that a greater VD difference between the DCP and SCP was associated with a greater decrease in CMT and improvement in visual acuity after combined intravitreal bevacizumab-subtenon triamcinolone injection therapy.
Keywords : Diabetic retinopathy; Intravitreal injections; Macular edema; Tomography, optical coherence; Triamcinolone acetonide
서론

당뇨황반부종은 당뇨망막병증 환자에서 시력저하를 유발하는 가장 흔한 합병증이다[1]. 당뇨황반부종의 원인은 염증인자들 (inflammatory factors)과 혈관내피성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF)의 발현에 의한 혈액-망막 장벽의 결손에 의한 것으로 알려져 있으며[2], 레이저광응고술과 항혈관내피성장인자(anti-VEGF)의 유리체강 내 주사가 주된 치료로 시행되고 있다[3-5]. 그러나 모든 당뇨황반부종 환자가 anti-VEGF 주사에 반응하는 것은 아니다. RESTORE 연구에서 ranibizumab (Lucentis™, Genentech, Inc., South San Francisco, CA, USA)으로 치료한 환자의 약 50%는 주사 12개월 후에도 평균 중심망막두께(central macular thickness, CMT)가 275 μm보다 두꺼웠 다[6]. 이는 ranibizumab 주사 환자의 절반가량에서 여전히 황반부종이 남아있음을 의미한다. 또한 Diabetic Retinopathy Clinical Research Network protocol T의 분석에 따르면, bevacizumab (Avastin™, Genentech, Inc.)을 매달 주사하며 24주가 지난 뒤에도 약 65%의 환자에서 CMT 250 μm 이상의 지속적인 당뇨황반부종이 나타났고, ranibizumab과 aflibercept (Eylea™, Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY, USA)에서는 각각 41.5%와 31.6%의 환자에서 황반부종이 지속되었다[7].

당뇨황반부종의 치료에 트리암시놀론(triamcinolone acetonide) 또한 사용되고 있으며[8,9], 특히 후테논낭하 트리암시놀론 주입은 유리체강 내 트리암시놀론 주입보다 백내장 발생, 안압 상승, 무균성 안내염, 감염성 안내염 등의 심각한 부작용이 적게 나타나는 것으로 보고되어 임상적으로 널리 시행되고 있다[9-11]. 유리체강 내 anti-VEGF 주사에 불응성인 당뇨황반부종에서 유리체강 내 트리암시놀론 주사를 시행하였을 때 중심황반두께 감소 및 시력호전의 효과가 있었다는 보고가 있으며[8], 유리체강 내 bevacizumab에 불응성인 당뇨황반부종에서 유리체강 내 트리암시놀론 주사를 시행하였을 때 주사 전 optical coherence tomography (OCT)에서 외핵층 내의 낭포의 크기가 큰 경우, 과반사점이 많은 경우, 광수용세포의 내절과 외절의 완전한 분열이 있는 경우 치료에 대한 반응이 좋지 않았다는 보고가 있었는데[12], 빛간섭단층촬영혈관조영술(optical coherence tomographic angiography, OCTA)에 대한 특징은 확인하지 못하였다. 반면 당뇨황반부종에서 유리체강 내 anti-VEGF 치료에대한 반응이 좋지 않은 군에서 OCTA 상 심부모세혈관총(deep capillary plexus, DCP)의 손상이 유의하게 두드러졌다는 보고가 있으나[13] anti-VEGF 치료에 불응성인 당뇨황반부종에서OCTA의 특징을 확인한 연구는 없었다.

이에 본 연구에서는 유리체강 내 bevacizumab 주사에 불응성인 환자들을 대상으로 유리체강 내 bevacizumab-후테논낭하 트리암시놀론 병합주사 전 시행한 OCTA의 결과를 분석하고, 병합요법의 치료 효과를 예측할 수 있는 인자가 있는지 확인해보고자 하였다.

대상과 방법

연구대상자

본 연구는 단일 기관에서 시행된 후향적 연구로, 헬싱키선언에 입각하여 시행되었으며, 한길안과병원 임상연구심의위원회 (Institutional Review Board, IRB) 승인을 획득하였다(IRB No. 20003). 2019년 12월부터 2020년 12월까지 내원한 당뇨망막병증 환자 중 중심와를 침범하는 당뇨황반부종이 있으며 유리체강 내 bevacizumab 주입술 치료에 반응하지 않아 불응성 당뇨황반부종으로 진단된 환자 중 유리체강 내 bevacizumab-후테논낭하 트리암시놀론(트리암시놀론 주, Dong Kwang Pharm. Co., Ltd., Seoul, Korea; 20 mg, 0.5 mL) 병합주사를 시행한 환자들의 주사 전, 주사 후 1개월의 의무기록, OCT, OCTA를 분석하였다. 불응성 당뇨황반부종은 1) 중심황반두께 300 μm 이상의 당뇨황반부종, 2) 한 달 간격 3번의 연속된 유리체강 내 bevacizumab 주사 이후 CMT가 30 μm 이상 감소되지 않은 환자 혹은 2번의 연속된 유리체강 내 bevacizumab 주사 이후에도CMT가 증가된 환자로 정의하였다. 망막혈관폐쇄, 포도막염 등의 질환이 동반된 환자, 안구 내 또는 안구 주위 트리암시놀론주사 기왕력이 있는 환자, 녹내장 의증 및 녹내장 진단을 받은환자, 6개월 이내에 안과적 수술을 받은 환자들은 제외하였다.

모든 환자는 치료 전, 1개월 후에 최대교정시력, 비접촉 안압계를 이용한 안압검사, 세극등을 이용한 전안부 및 안저검사를 시행하였으며, 스펙트럼영역 빛간섭단층촬영(Spectralis Domain OCT, Heidelberg Engineering, Heidelberg, Germany)과 파장가변 빛간섭단층촬영혈관조영술(Swept source OCT, PLEX Eilte™ 9000, Carl Zeiss Meditec, Jena, Germany)을 시행하였다. 또한 의무기록 분석을 통해 연령, 성별, 고혈압 유무, 당화혈색소를 확인하였다.

OCTA 및 OCT 분석

OCTA는 모든 환자에서 병합주사 치료 당일 주사 전에 촬영하였다. 본 연구에 사용된 장비는 내경계막에서 내망상층까지를 표층모세혈관총(superficial capillary plexus, SCP), 내망상층으로부터 외망상층까지를 DCP로 층을 나누었다. 내장 소프트웨어에서 자동으로 설정된 레이어를 기준으로 하였고, 망막부종 등으로 인한 분할의 오류가 있을 경우 저자들이 수동으로 조정하였다. SCP, DCP의 혈관밀도(vessel density, VD)는 image J (NIH Image, Bethesda, MD, USA) 프로그램을 통해 측정하였다. OCTA로 촬영된 SCP, DCP 층의 6 × 6 mm 영상을 image J (NIH Image) 프로그램을 통해 8-bit grayscale 영상으로 변환한 뒤 VD를 계산하였다(Fig. 1) [14].

Fig. 1. A 55-year-old male patient with diabetic macular edema (DME) who responded to combination intravitreal bevacizumab (IVB)-posterior subtenon triamcinolone acetonide (stTA) therapy. The patient received three consecutive IVB injections before the IVB-stTA combination injection. (A) En face swept-source optical coherence tomography angiography (SS-OCTA) images obtained with a 6 × 6-mm protocol centered on the fovea of the superficial capillary plexus (SCP) and (C) deep capillary plexus (DCP), respectively. (B) OCTA images of the SCP and (D) DCP 1 month after IVB-stTA injection. (E, G) Central macular thickness (CMT) was 631 μm after receiving three IVB injections and visual acuity (VA) was 0.5 logMAR. (F, H) One month after IVB-stTA injection, CMT decreased to 495 μm and VA improved to 0.3 logMAR. logMAR = logarithm of minimal angle of resolution.

CMT는 Early Treatment Diabetic Retinopathy Study의 기준대로 OCT 검사 상 중심 1 mm 원 내의 평균 두께로 평가하였으며 유리체강 내 bevacizumab-후테논낭하 트리암시놀론 주입술 전, 주사 1개월 후 평가하였다.

통계학적 분석

통계 분석에는 SPSS ver. 24.0 (IBM Corp, Armonk, NY, USA)을 이용하였다. 최대교정시력의 경우 logarithm of minimal angle of resolution (logMAR) 값으로 변환 후 분석하였다. LogMAR 최대교정시력과 중심황반두께는 동일 개체에서 얻어진 변수로써 치료 전, 1개월 후 측정치를 Wilcoxon signed rank test를 이용하여 비교하였다. 이외의 연속적인 변수의 비교에서 Mann-Whitney U-test를 이용하였고 범주형 변수의 경우 Fisher’s exact test를 시행하였다. 여러 변수 사이의 연관성을 확인하기 위해 Spearman correlation analysis를 시행하였다. 0.05 미만의 p값을 통계적으로 유의한 값으로 정의하였다.

결과

총 16명의 16안이 연구에 포함되었으며 대상군 환자들의 기본적인 특징은 Table 1에 기술하였다. 평균 나이는 62.00 ± 8.13세였으며, 평균적인 당화혈색소는 7.78% ± 1.29%였다. 유리체강 내 bevacizumab-후테논낭하 트리암시놀론 주사 전 평균적인 유리체강 내 bevacizumab 주사 횟수는 3.31 ± 1.85회, logMAR 시력은 0.66 ± 0.44, CMT는 624.00 ± 204.31 μm였다. 치료 1개월 후에는 치료 전과 비교하여 최대교정시력이 logMAR 0.52 ± 0.37로 유의하게 호전되었으며, CMT는 425.56 ± 137.54 μm로 유의하게 감소하였다(각각 p= 0.021, p= 0.001) (Table 2).

Baseline demographic and clinical characteristics

Characteristic Value
Mean age (years) 62.00 ± 8.13
OD/OS 9/7
Previous intravitreal bevacizumab treatment 3.31 ± 1.85
HbA1c (%) 7.78 ± 1.29
SCP vessel density 37.04 ± 3.24
DCP vessel density 36.13 ± 3.40

Values are presented as mean ± standard deviation or number/number.

OD = oculus dexter; OS = oculus sinister; SCP = superficial capillary plexus; DCP = deep capillary plexus.



Clinical parameters 1 month after IVB-stTA injection

Before IVB-stTA After IVB-stTA p-value
BCVA (logMAR) 0.66 ± 0.44 0.52 ± 0.37 0.021
IOP 14.13 ± 3.70 15.00 ± 3.95 0.205
CMT (μm) 624.00 ± 204.31 425.56 ± 137.54 0.001


주사 전 SCP의 VD는 38.10% ± 2.67%, DCP의 VD는 36.08% ± 3.45%로 유의한 차이는 없었으며(p= 0.071), 병합주사 전 OCTA로 확인한 DCP의 VD가 SCP의 VD보다 적을수록 병합주사 후 CMT 감소량과 시력호전 정도가 더 컸다(각각 correlation coefficient = 0.50, p= 0.035, correlation coefficient = 0.56, p= 0.025) (Fig. 2).

Fig. 2. Correlation between change in central macular thickness (CMT) and the vessel density (VD) difference between the superficial capillary plexus (SCP) and deep capillary plexus (DCP). Before combined injection, VD of the SCP and DCP were 38.10% ± 2.67% and 36.08% ± 3.45%, respectively. The average VD difference between the DCP and SCP was 1.99% ± 1.79%. (A) The greater the VD difference between the DCP and SCP on optical coherence tomography angiography (OCTA) before injection, the greater the decrease in CMT 1 month after injection (correlation coefficient = 0.50, p= 0.035). There was a correlation between change in visual acuity (VA) and VD difference between SCP and DCP (SCP–DCP). (B) The greater the VD difference between the DCP and SCP before injection, the greater the improvement in VA 1 month after injection (correlation coefficient = 0.56, p= 0.025).

반면, DCP와 SCP의 VD 차이값의 평균은 1.99% ± 1.79%였는데, 주사 전 CMT와 VD의 차이는 연관성을 보이지 않았다(correlation coefficient = 0.474, p= 0.064). 병합요법 이후 시력 호전 정도와 주사 전 VD는 연관성을 보이지 않았다(p= 0.798 for SCP VD, p= 0.272 for DCP VD).

고찰

당뇨황반부종에서 유리체강 내 anti-VEGF 치료에 대한 반응이 좋지 않은 군에서 OCTA 상 DCP의 손상이 유의하게 두드러졌다는 보고가 있으나[13] 지속적인 anti-VEGF 치료에 반응하지 않아 후테논낭하 트리암시놀론 병합요법을 시행한 당뇨황반부종에서 OCTA의 특징에 대한 것은 아직 보고된 바가 없었다.

본 연구에서 유리체강 내 bevacizumab 주사에 불응성인 당뇨황반부종 환자에서 OCTA를 확인한 결과 DCP의 VD가 SCP의 VD보다 평균적으로 더 작았으며, 그 차이가 클수록 병합주사 후 한 달 뒤 CMT가 더 많이 감소되었음을 확인할 수 있었다.

당뇨망막병증이 있으면 정상군에 비해 DCP, SCP 층 모두 VD가 감소하는 것으로 알려져 있다[15-17]. 또한 당뇨망막병증 환자 중에서 당뇨황반부종이 있는 군이 없는 군보다 DCP의 VD가 유의하게 작았으며 SCP의 VD는 두 군 간 유의한 차이를 보이지 않았다는 연구 결과도 있었다[13,18]. 이처럼 당뇨망막병증환자에서 당뇨황반부종이 있는 경우 그렇지 않은 경우보다 DCP의 VD가 더 감소된 것으로 나타나는데, 이는 retinal capillary plexus에서 venous outflow 기능을 담당하고 있는 DCP가 당뇨망막병증이 진행함에 따라 손상되면 당뇨황반부종이 발생할 수있기 때문인 것으로 보인다[19]. 본 연구에서 DCP의 VD가 SCP보다 많이 줄어들어 있을수록 병합요법 이후 CMT가 많이 감소되었다.

당뇨황반부종의 주된 기전은 VEGF와 연계된 blood-retinal barrier의 손상이 일련의 염증 반응을 유발하기 때문인 것으로 알려져 있다[20]. 따라서 anti-VEGF가 당뇨황반부종의 치료에 주로 사용되고 있으며[20,21], corticosteroid 또한 항염증작용, VEGF 합성 억제 효과, 혈관투과성 감소 등의 효과를 보이기 때문에 널리 사용되고 있다[22-24]. Corticosteroid 중 트리암시놀론은 항혈관생성, 항염증, 혈액망막장벽 안정화 등의 효과로 임상적으로 많이 쓰이고 있으며[25,26] 유리체강 내 주사 또는 후테논낭하 주사로 주입할 수 있다. 트리암시놀론의 유리체강 내 주입시 안압 상승, 비감염성 및 감염성 안내염 등의 부작용이 발생할 수 있는 반면[27,28], 후테논낭하 주입의 경우보다 안전하며 효과도 크게 뒤지지 않는다는 연구가 있고 임상에서 널리 이뤄지고 있다[29]. 특히 anti-VEGF에 반응하지 않는 당뇨황반부종에서 트리암시놀론 후테논낭하 주입이 단독 또는 병합치료로 시행되고 있으며 효과가 있음이 확인됐다[9,30].

본 연구에는 몇 가지 제한점들이 있는데 첫 번째로, 대조군 없이 후향적으로 시행되었으며 환자의 수가 적었다는 한계가 있다. 그러나 bevacizumab에 불응성인 당뇨황반부종 환자들을 대상으로 OCTA의 양상을 분석하였다는 점에 의의가 있다. 두 번째로, 병합주사 전의 OCTA 촬영 이미지만을 분석하여 병합주사 후 VD의 변화 양상을 고찰하지 못한 제한점이 있다. OCTA상 SCP, DCP VD의 변화를 고찰한다면 병합주사로 인한 효과가 황반부의 미세혈관의 변화와 관련이 있는지 확인할 수 있을 것이다. 마지막으로 병합주사 요법의 효과를 예측할 수 있는VD의 정확한 수치를 제시하기 어려웠다는 점이다. OCTA의 종류마다, 그리고 측정 범위에 따라 VD 값이 크게 다를 수 있으므로 치료에 참고할 만한 정량적인 기준점을 확인하기 위해서는 추후 더 많은 연구들이 필요할 것이다.

결론적으로 유리체강 내 bevacizumab 주사에 불응성인 당뇨황반부종 환자에서 유리체강 내 bevacizumab-후테논낭하 트리암시놀론 병합주사가 효과가 있었으며, DCP의 VD가 SCP의 VD보다 더 작을수록 병합주사의 효과가 더 컸다.

Conflicts of Interest

The authors declare no conflicts of interest relevant to this article.

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