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Anti-vascular Endothelial Growth Factor Monotherapy and Pneumatic Displacement for Submacular Hemorrhage in Polypoidal Choroidal Vasculopathy
J Retin 2024;9(1):52-61
Published online May 30, 2024
© 2024 The Korean Retina Society.

Sang Min Park, Chul Gu Kim, Jong Woo Kim, Jae Hui Kim

Department of Ophthalmology, Kim’s Eye Hospital, Seoul, Korea
Correspondence to: Jae Hui Kim, MD
Department of Ophthalmology, Kim’s Eye Hospital, #136 Yeongsin-ro, Yeongdeungpo-gu, Seoul 07301, Korea
Tel: 82-2-2639-7664, Fax: 82-2-2639-7824
E-mail: kjh7997@daum.net
Received February 6, 2024; Revised April 4, 2024; Accepted April 8, 2024.
This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
Abstract
Purpose: To compare visual outcomes over 6 months between intravitreal anti-vascular endothelial growth factor (VEGF) therapy with or without pneumatic displacement in patients who were diagnosed with submacular hemorrhage secondary to polypoidal choroidal vasculopathy (PCV).
Methods: This retrospective observational study included 12 eyes that underwent pneumatic displacement followed by anti-VEGF therapy (combined treatment group) and 17 eyes that underwent anti-VEGF monotherapy (anti-VEGF monotherapy group) for submacular hemorrhage secondary to PCV and were followed for at least 6 months. The best-corrected visual acuity (BCVA) was measured at diagnosis and at 1, 3, and 6 months. The BCVA at 6 months and degree of BCVA improvement during the 6 months of follow-up were compared between the 2 groups.
Results: In the combined treatment group, the mean (± standard deviation) logarithm of minimal angle of resolution BCVA values at the defined periods were 1.40 ± 0.54, 1.08 ± 0.63, 0.83 ± 0.57, and 0.79 ± 0.64, respectively. In the anti-VEGF monotherapy group, the mean BCVAs were 1.48 ± 0.47, 1.31 ± 0.48, 1.13 ± 0.52, and 1.04 ± 0.67, respectively. BCVA was significantly improved in both the combined treatment group (p = 0.012) and the monotherapy group (p = 0.026). Neither the BCVA at 6 months nor the degree of improvement in the BCVA was different between the 2 treatment groups (p = 0.269 and p = 0.300, respectively).
Conclusions: No notable difference in efficacy was observed between intravitreal anti-VEGF therapy with or without pneumatic displacement in treating submacular hemorrhage secondary to PCV.
Keywords : Age-related macular degeneration; Anti-vascular endothelial growth factor; Hemorrhage; Polypoidal choroidal vasculopathy
서론

유리체강 내 항혈관내피성장인자 주입술 단일요법은 삼출황반변성을 효과적으로 치료할 수 있는 방법으로 알려져 있다 [1-5]. 그러나 항혈관내피성장인자 치료의 효과를 분석한 초기 연구들에서 황반하출혈이 동반된 경우는 제외되었으며[2,3], 따라서 황반하출혈이 동반된 삼출황반변성에서 항혈관내피성장인자 단일요법의 효과에 대해서는 아직 확실한 결론이 내려져 있지 않은 상태이다. 비교적 최근에 와서야 황반하출혈이 동반된 경우라 할지라도 항혈관내피성장인자 단일요법을 통해 대부분의 안에서 시력을 유지 혹은 호전시킬 수 있다는 결과들이 보고되었다[6-11].

유리체강 내 가스주입술 혹은 가스주입술과 조직플라스미노겐 활성체 주입술을 동시에 시행하는 방법은 삼출황반변성의 치료에 효과적인 방법으로 알려져 있다[12-14]. 보다 최근 연구에 따르면 여기에 항혈관내피성장인자 주입술을 추가로 시행하여 역시 좋은 치료 결과를 얻을 수 있었던 것으로 보고되었다[15-18]. 이전에 한 연구에서는 항혈관내피성장인자 주입술만을 시행한 안에서는 유의한 시력 호전이 없었으며, 가스주입술과 항혈관내피성장인자 주입술을 함께 시행한 경우에만 유의한 시력 호전을 얻을 수 있었던 것으로 나타났다[19]. 그러나 상기 연구의 경우 적은 수의 환자를 대상으로 연구를 시행하였으며, 두 군 간의 직접적인 결과 비교는 이루어지지 않았다. 국내에서도 삼출황반변성에 동반된 황반하출혈에 대한 항혈관내피성장인자 단일요법[9] 및 항혈관내피성장인자 주입술과 가스주입술 병합요법[18]의 임상 결과가 발표되어 있으나 이 두 치료 방법의 효과를 직접적으로 비교한 연구는 없었다. 두 치료 방법을 직접 비교하는 연구는 ‘가스주입술에 동반될 수 있는 합병증의 가능성과 자세를 유지해야 하는 불편함 없이 비교적 간단한 방법으로 황반하출혈이 동반된 삼출황반변성을 치료할 수 있을 것인가?’라는 질문에 답하는 데 있어서 일부 근거를 제공해 줄 수 있을 것으로 생각된다.

이에 본 연구에서는 황반하출혈이 동반된 결절맥락막혈관병증 환자를 대상으로 유리체강 내 항혈관내피성장인자 주입술 단일요법과 유리체강 내 가스주입술과 항혈관내피성장인자 주입술 병합요법의 6개월 임상 결과를 비교하고자 한다.

대상과 방법

본 연구는 단일기관에서 시행된 후향적 연구로 헬싱키선언에 입각하여 시행되었으며, Institutional Review Board (IRB) 승인을 획득하였다(Kim's Eye Hospital IRB, #A-2013-012). 2011년 1월부터 2013년 4월 사이에 황반하출혈이 동반된 결절맥락막혈관병증으로 진단받은 후 유리체강 내 항혈관내피성장인자 주입술 단일요법 혹은 유리체강 내 항혈관내피성장인자 주입술과 유리체강 내 가스주입술 병합요법을 시행한 환자를 대상으로 후향적 의무기록 분석을 시행하였다. 이전에 삼출황반변성으로 치료받은 병력이 없으며, 치료 후 6개월 이상 추적 관찰된 안만 연구에 포함하였다.

환자들은 최대교정시력검사를 시행하였으며, 산동 후 안저검사, 형광안저혈관조영술 및 빛간섭단층촬영검사를 시행하였다. 빛간섭단층촬영은 스펙트럼 도메인 기기(Spectral OCT/SLO®; OTI Ophthalmic Technologies Inc.)를 이용하여 시행하였다. 치료자의 판단에 따라 인도사이아닌그린혈관조영술(HRA-2; Heidelberg Engineering)을 시행하였다. Holladay [20]의 기준에 따라 안전수지 및 안전수동 시력의 경우 logarithm of minimal angle of resolution (logMAR) 시력 2 및 3으로 치환하였다.

출혈에 의한 가림 효과로 인해 인도사이아닌그린혈관조영술 이미지를 바탕으로 결절맥락막혈관병증을 정확하게 진단하기 어려웠던 경우, 심한 매체혼탁이 있는 경우, 중심부의 지도상 위축이나 원반반흔 등 진행된 황반변성, 이전에 유리체망막수술을 시행받은 경우, 망막대동맥류, 당뇨망막병증, 망막혈관폐쇄와 같이 망막출혈을 유발할 수 있는 기타 망막혈관 질환이 있는 경우 연구에서 제외하였다. 진단 후 6개월 사이에 광역학 치료나 유리체절제술을 시행받은 경우 역시 연구에서 제외하였다. 만약 황반하출혈이 동반된 삼출황반변성이 양안 모두에서 관찰된 경우 먼저 진단받은 안만 연구에 포함하였다.

진단 당시 치료자의 판단에 따라 유리체강 내 항혈관내피성장인자 주입술 단일요법 혹은 유리체강 내 항혈관내피성장인자 주입술과 유리체강 내 가스주입술 병합요법 중 하나를 선택하여 시행하였다. 병합요법군의 경우 유리체강 내 SF6 가스주입술(0.3-0.5 mL)을 시행하였으며, 치료자의 판단에 따라 일부 환자에서는 조직플라스미노겐 활성체 주입술(50-100 μg/0.1 mL)을 함께 시행하였다. 시술 후 최소 3일 이상 엎드린 자세를 유지하도록 환자를 교육하였다. 유리체강 내 항혈관내피성장인자 주입술의 경우 가스주입술과 함께 시행하거나 혹은 가스주입술 후 수일-2주 사이에 시행하였는데, ranibizumab (0.5 mg/0.05 mL) 혹은 bevacizumab (1.25 mg/0.05 mL)을 이용하였다. 치료자의 판단에 따라 1개월 간격으로 1-3회의 주사를 시행한 후 경과 관찰하며 추가 주사를 시행하였다. 일반적으로 주사 치료에도 불구하고 망막내액이나 망막하액이 뚜렷하게 남아 있는 경우, 경과 관찰 중 망막출혈이 발생하거나 망막내액/망막하액의 재발이 관찰되는 경우에 주사를 다시 시행하였다. 치료자의 판단에 따라 형광안저혈관조영술 혹은 인도사이아닌그린혈관조영술을 시행하여 형광누출 등 병변 활성을 시사하는 소견이 관찰된 경우 추가 주사하기도 하였다. 주사 치료 후 앞서 기술한 소견 없이 망막하출혈만 소량 남아있는 경우는 추가 주사의 대상이 되지 않았다.

해부학적 변화를 측정하기 위해 안저사진을 바탕으로 황반하출혈의 범위를 측정하였으며, 빛간섭단층촬영 결과를 바탕으로 중심망막두께를 측정하였다. 중심망막두께는 내경계막과 부르크막 사이의 수직 거리로 정의하였으며, 수동으로 측정하였다. 치료 후 1개월, 3개월 및 6개월의 최대교정시력을 측정하였으며, 황반하출혈의 범위 및 중심망막두께의 경우 치료 전 및 치료 후 6개월에 각각 측정하였다. 각 군 내에서 진단 당시 및 치료 6개월 후 결과를 서로 비교하였다. 양 군 간 비교의 경우 나이, 남녀 성비, 증상 기간을 비교하였으며, 치료 전 및 치료 후 6개월의 황반하출혈의 범위, 중심황반두께, 시력과 6개월 동안 시력 변화의 정도를 서로 비교하였다. 황반부의 출혈이 완전히 소실되는 데 소요된 기간 또한 서로 비교하였는데, 이 비교의 경우 6개월 이내에 황반부의 출혈이 완전히 소실된 안만을 대상으로 시행하였다.

추가 분석으로 초기 빛간섭단층촬영 사진에서 중심와 부위의 광수용체 외절/내절이 잘 관찰되는 경우, 잘 관찰되지 않는 경우로 분류하였다. 또한 전체 출혈 범위의 중심부를 기준으로 50% 이내에 중심와 부위가 위치한 경우를 출혈 중심부 위치, 50%-100% 사이에 위치한 경우를 출혈 주변부 위치로 분류하였다. 인도사이아닌그린혈관조영술에서 결절과 분지혈관망을 포함하는 결절맥락막혈관병증 병변부가 중심와를 침범한 경우와 그렇지 않는 경우로 나누어 이들 분류에 따른 안의 분포 차이를 양 군 사이에 비교하였다.

통계 분석은 SPSS 프로그램(IBM SPSS ver. 18.0; IBM Corp.)을 이용하였다. 병합요법군과 단일요법군 사이의 비교는 MannWhitney U test 및 Fisher’s exact test를 이용하였다. 각 군 내에서 진단 당시 및 치료 6개월 후 결과를 비교하는 데에는 Wilcoxon signed-rank test를 이용하였다. 0.05 미만의 p-value를 유의한 값으로 정하였다.

결과

유리체강 내 항혈관내피성장인자 주입술과 유리체강 내 가스주입술 병합요법은 16안(16명)에서 시행되었다. 이들 중 추적 관찰 6개월 미만이었던 3안 및 심한 유리체출혈의 발생으로 유리체절제술을 시행받은 1안이 연구에서 제외되었으며, 결과적으로 12안이 병합요법군에 포함되었다. 유리체강 내 항혈관내피성장인자 단일요법으로 치료받은 경우는 22안이었는데, 이들 중 추적 관찰 기간이 6개월 미만이었던 4안 및 심한 유리체출혈의 발생으로 유리체절제술을 시행받은 1안이 연구에서 제외되었다. 결과적으로 17안이 단일요법군에 포함되었다.

양 군에 포함된 환자들의 특성은 Table 1에 정리되어 있다. 병합요법군과 단일요법군에서 나이(64.4 ± 8.9세 vs. 66.2 ± 7.4세, p = 0.616), 남녀 성비(남:여=각각 7:5 vs. 12:5, p = 0.694), 황 반하출혈의 범위(10.2 ± 5.9 disc area vs. 8.5 ± 4.6 disc area, p = 0.556), 중심황반두께(734.8 ± 270.5 μm vs. 626.4 ± 248.9 μm, p = 0.068) 및 증상 기간(7.2 ± 4.0 days vs. 7.8 ± 5.9 days, p = 0.879)에는 서로 유의한 차이가 없었다. 초진 당시 시력의 경우 병합요법군에서 1.40 ± 0.54, 단일요법군에서 1.48 ± 0.47로 측정되었는데, 역시 유의한 차이는 나타나지 않았다(p = 0.711). 중심와 부위가 출혈 중심부에 위치한 경우는 단일요법군에서 11안(64.7%), 병합요법군에서 9안(75.0%)이었다. 양 군 사이에 분포는 유의한 차이가 나타나지 않았다(p = 0.683).

Baseline characteristic comparison of included patients with polypoidal choroidal vasculopathy between eyes that underwent pneumatic displacement followed by intravitreal anti-VEGF injections (combined treatment group) and eyes that underwent intravitreal anti-VEGF injections only (anti-VEGF monotherapy group)

Characteristic Combined Treatment Group (n = 12) Anti-VEGF Monotherapy Group (n = 17) p-value
Age (years) 64.4 ± 8.9 66.2 ± 7.4 0.616*
Sex 0.694
Male 7 (58.3) 12 (70.6)
Female 5 (41.7) 5 (29.4)
BCVA (logMAR) 1.40 ± 0.54 1.48 ± 0.47 0.711*
Extent of hemorrhage (disc area) 10.2 ± 5.9 8.5 ± 4.6 0.556*
Central foveal thickness (μm) 734.8 ± 270.5 626.4 ± 248.9 0.068*
Symptom duration (days) 7.2 ± 4.0 7.8 ± 5.9 0.879*

Data presented as mean ± standard deviation or number (%).

VEGF = vascular endothelial growth factor; BCVA = best-corrected visual acuity; logMAR = logarithm of minimal angle of resolution.

*Statistical analysis was performed using the independent samples t-test; statistical analysis was performed using the Fisher’s exact test.



인도사이아닌그린혈관조영술에서 나타난 병변의 중심와 침범 여부에 대해서는 침범한 경우가 단일요법군에서 13안(76.5%), 병합요법군에서 8안(66.7%)이었으며, 양 군 사이에 분포는 유의한 차이가 나타나지 않았다(p = 0.683). 초기 빛간섭단층촬영 사진에서 중심와 부위의 광수용체 외절/내절이 잘 관찰되는 경우, 잘 관찰되지 않는 경우는 병합요법군의 경우 각각 6안(35.3%), 11안(64.7%), 단일요법군의 경우 각각 2안(18.2%), 9안(81.8%)이었으며 양 군 사이에 유의한 차이는 없었다(p = 0.408). 6개월간의 추적 관찰 기간 동안 출혈이 완전히 소실되지 않은 경우는 병합요법군과 단일요법군에서 각각 1안이었다. 황반부의 출혈이 완전히 소실되는 데 소요된 시간은 병합요법군(n = 11)의 경우 평균 3.2 ± 1.4개월, 단일요법군(n = 16)의 경우 4.3 ± 1.1개월이었으며, 병합요법군에서 더 짧은 기간에 황반부출혈의 소실이 나타났다(p = 0.043).

병합요법군에서 조직플라스미노겐 활성체 주입술은 3안(25.0%) 에서 시행되었다. 10안의 경우 유리체강 내 항혈관내피성장인자 주입술이 가스주입술과 함께 시행되었으며, 나머지 2안의 경우 가스주입술 1주 이내에 따로 시행되었다. 가스주입술을 시행받은 12안 중 5안에서는 시술 1주일 이내에 촬영된 안저사진 혹은 빛간섭단층촬영사진을 통해 시술 후 중심와하 부위 출혈의 급격한 감소를 확인할 수 있었으며, 3안의 경우 출혈이 중심와 밖으로 이동되었음을 의무기록상 서술을 통해 확인할 수 있었다. 나머지 4안의 경우 출혈의 변화에 대해 자세하게 기록되어 있지 않았다. 병합요법군의 경우 재출혈이나 출혈 범위의 뚜렷한 증가 소견은 관찰되지 않았다. 단일요법군의 경우 1안에서 6개월에 재출혈이 관찰되었다.

6개월 간의 추적 관찰 기간 동안 평균 2.9 ± 1.0회(1-5회)의 유리체강 내 항혈관내피성장인자 주입술이 시행되었다. 1안 의 경우 ranibizumab 및 bevacizumab을 병용하였으며, 나머지 11안의 경우 ranibizumab만 이용되었다. 단일요법군의 경우 6개월 동안 평균 3.1 ± 1.1회(1-5회)의 유리체강 내 항혈관내피성장인자 주입술이 시행되었다. 2안의 경우 ranibizumab 및 bevacizumab을 병용하였으며, 나머지 15안의 경우 ranibizumab만 이용되었다. 6개월 동안 시행된 주입술의 횟수는 양 군 사이에 유의한 차이가 없었다(p = 0.527). Fig. 1 및 2의 경우 치료 후 황반하출혈의 감소와 함께 시력의 호전이 나타난 2안의 예를 보여주고 있다.

Fig. 1. Fundus photography (left column) and optical coherence tomography (right column) scanned vertically and centered at the center of the fovea in an eye with submacular hemorrhage secondary to polypoidal choroidal vasculopathy. The visual acuity was measured as 20/100 at diagnosis (A). The patient underwent pneumatic displacement. Marked reduction of subfoveal hemorrhage was noted 3 days after pneumatic displacement combined with intravitreal ranibizumab injection (B). The submacular hemorrhage was resolved and the visual acuity was improved to 20/30 after 6 months (C).

Fig. 3은 양 군에서 추적 관찰 기간에 따른 시력의 변화를 보여주고 있다. 병합요법군의 경우 치료 전 및 치료 후 1개월, 3개월, 6개월의 평균 시력은 각각 1.40 ± 0.54, 1.08 ± 0.63, 0.83 ± 0.57, 0.79 ± 0.64였다. 6개월의 추적 관찰 기간 동안 7안(58.3%)에서 logMAR 시력으로 3줄 이상의 시력 호전이 나타났으며, 2안(16.7%)에서 3줄 이상의 시력 악화가 나타났다. 나머지 3안(25.0%)의 경우 뚜렷한 시력의 변화는 없었다. 단일요법군의 경우 치료 전 및 치료 후 1개월, 3개월, 6개월의 평균 시력은 각 각 1.48 ± 0.47, 1.31 ± 0.48, 1.13 ± 0.52, 1.04 ± 0.67이었다. 6개 월의 추적 관찰 기간 동안 9안(52.9%)에서 logMAR 시력으로 3줄 이상의 시력 호전이 나타났으며, 2안(11.8%)에서 3줄 이상의 시력 악화가 나타났다. 나머지 6안(35.3%)의 경우 뚜렷한 시력의 변화는 없었다. 병합요법군(p = 0.012)과 단일요법군(p = 0.026) 모두에서 6개월 시력은 진단 시 시력에 비해 유의하게 호전되었다. 6개월 시력의 경우 병합요법군이 단일요법군에 비해 조금 더 나은 경향을 보였으나 6개월 시력(p = 0.370) 및 6개월 동안 시력 호전 정도(p = 0.556)는 두 군 간에 유의한 차이가 없었다.

Fig. 3. Changes in the logarithm of minimal angle of resolution (logMAR) best-corrected visual acuity (BCVA) in eyes that underwent pneumatic displacement followed by intravitreal anti-vascular endothelial growth factor (VEGF) injections (solid line, n = 12) and in eyes that underwent intravitreal anti-VEGF injections only (dashed line, n = 17) at the indicated follow-up periods. Although eyes that underwent combined treatment showed slightly better mean visual acuity at 6 months compared to eyes that underwent anti-VEGF monotherapy, the difference was not significant (*, p = 0.370).

단일요법군의 경우 15안(88.2%), 병합요법군의 경우 10안(83.3%) 에서 6개월에 안저촬영과 빛간섭단층촬영을 시행하였다. 병합요법군의 경우 6개월에 측정된 평균 황반하출혈 범위와 중심망막두께는 각각 1.3 ± 2.4 유두직경 면적, 275.5 ± 140.3 μm였다. 진단 당시의 값과 비교하였을 때, 황반하출혈 범위 (p = 0.005) 및 중심망막두께(p = 0.007)는 모두 유의하게 감소하였다. 6개월 빛간섭단층촬영 소견에서 망막내액, 망막하액/망막하출혈, 망막색소상피박리는 각각 2안(20.0%), 2안(20.0%), 9안(90.0%)에서 발견되었다. 단일요법군의 경우 6개월에 측정된 평균 황반하출혈 범위와 중심망막두께는 각각 1.5 ± 2.5 유두직경 면적, 266.3 ± 125.9 μm였다. 진단 당시의 값과 비교하였을 때, 황반하출혈 범위(p = 0.001) 및 중심망막두께(p = 0.001)는 모두 유의하게 감소하였다. 6개월 빛간섭단층촬영 소견에서 망막내액, 망막하액/망막하출혈, 망막색소상피박리는 각각 5안(33.3%), 4안(26.7%), 14안(93.3%)에서 발견되었다. 6개월의 황반하출혈 범위(p = 0.853)와 중심망막두께(p = 0.944)는 양 군 간에 유의한 차이가 없었다.

안내염이나 망막박리와 같은 심한 합병증은 나타나지 않았다. 유리체출혈의 경우 병합요법군 2안, 단일요법군 3안에서 나타났으나 각 군에서 1안만이 유리체절제술을 시행하였으며, 나머지 안들은 추적 관찰 기간 중에 자연적으로 소실되었다.

치료 후 인도사이아닌그린혈관조영술을 시행한 경우는 19안 이었는데 19안 모두 3개월 시점에 검사가 시행되었다. 결절모양 병변의 경우 병합요법군(9안) 중 2안(22.2%)에서 완전히 소실되었으며, 단일요법군(10안) 중 4안(40.0%)에서 완전히 소실되어 단일요법군에서 약간 더 높은 소실 비율을 보였다. 분지혈관망의 경우 단일요법군에서 결절모양 병변이 소실된 4안 중 1안에서 함께 소실되는 소견이 나타났다. 단일요법군 중 4안(40%), 병합요법군 중 5안(55.5%)에서 결절모양 병변의 부분적인 소실이 나타났다.

고찰

일반적으로 황반하출혈 발생 후 약 6개월이 경과하면 출혈이 대부분 흡수되는 것으로 알려져 있다[21]. 또한 황반하출혈에 대해 항혈관내피성장인자 장기 치료 결과를 보고한 이전 논문[7]의 경우 진단 후 6개월까지는 시력의 뚜렷한 호전 양상이 나타나다 이후부터는 큰 변화를 보이지 않는 경향이 있었다. 따라서 본 연구에서는 진단 후 6개월의 임상 결과를 분석하였다. 본 연구의 결과, 병합요법군과 단일요법군 모두에서 유의한 시력의 호전과 더불어 황반하출혈 범위 감소, 중심망막두께 감소가 나타났다. 6개월 시력의 경우 병합요법군에서 조금 더 나은 경향을 보였으나 양 군 간에 유의한 차이는 없었다. 본 연구에서는 황반하출혈에서 시력 예후와 밀접한 관련이 있는 것으로 알려진 출혈의 정도[11,21,22], 증상 기간[11,21,23], 초진 시력[11], 빛간섭단층촬영 사진에서 광수용체 외절/내절의 온전성 여부[24], 출혈이 완전히 소실되는 데 소요된 기간[10]을 양 군 간에 서로 비교하였는데, 황반부출혈의 경우 가스주입군에서 더 빨리 소실되는 경향이 있었으며, 나머지 특성들은 양 군 사이에 유의한 차이가 없었다.

일반적으로 삼출황반변성에 동반된 황반하출혈은 예후가 좋지 않은 것으로 알려져 있는데[22,25,26], 치료하지 않은 경우 10%-31%에서만 logMAR 시력 3줄 이상의 시력 호전이 나타났다[22,25]. 본 연구의 경우 병합요법군 및 단일요법군 모두 약 50% 이상의 환자에서 3줄 이상의 시력 호전이 나타났는데, 이는 치료 없이 경과 관찰한 기존의 연구에 비해 비교적 더 나은 시력 결과라 할 수 있을 것이다. 병합요법군과 단일요법군 모두 크게 차이 나지 않는 임상 결과를 보였는데, 단일요법군의 경우 가스주입술과 관련되어 발생할 수 있는 합병증 및 자세 유지에 따른 환자 불편이 없다는 점에서 관련 질환을 보다 간편하게 치료할 수 있다는 장점을 가진 것으로 생각된다.

그러나 본 연구의 결과를 바탕으로 단일요법이 병합요법과 동일한 효과를 보인다고 단언하기는 어려울 것으로 생각된다. 우선 본 연구에서는 치료자의 판단에 따라 단일요법 혹은 병합요법을 선택하여 치료를 시행하였다. 비록 통계적인 차이는 없었으나 병합요법군에서 상대적으로 심한 황반하출혈이 동반된 경향이 있었는데, 보다 심한 출혈의 경우 치료자가 가스주입술을 같이 시행하는 방법이 필요하다고 판단하였을 가능성이 있다. 기존의 연구에 따르면 황반하출혈의 정도가 심할수록 예후가 더 나쁜 것으로 알려져 있는데[11,21,25], 이와 같은 영향에 의해 상대적으로 심한 황반하출혈이 동반된 병합요법군에서의 치료 효과가 저평가되었을 가능성 역시 배제할 수 없을 것이다. 또한 본 연구에서 병합요법으로 치료받은 환자들의 증상 기간은 평균 약 7.2일로 비슷한 방식으로 치료를 시행한 Lee et al. [18]의 국내 보고(평균 약 3.7일)보다 상대적으로 길었으며, 출혈의 발생 즉시 신속한 치료가 이루어졌다고 판단할 수는 없었다. 기존의 연구에 따르면 가스주입술을 이용하여 치료하는 경우 신속한 치료가 이루어졌을 때 시력 예후를 보다 호전시킬 수 있는 것으로 나타났다[23]. 비록 신속하게 치료받은 경우와 그렇지 않은 경우 사이에 시력 결과 차이가 없었다는 연구도 일부 있으나[27] 본 연구에 포함된 환자들의 상대적으로 긴 증상 기간이 연구 결과에 영향을 미쳤을 가능성을 배제할 수 없을 것이다. 황반하출혈 환자에서 가스주입술 및 항혈관내피성장인자 병합요법의 효과를 보고한 Lee et al. [18]의 연구에서는 가스주입술 후 평균 약 4.4일에 모든 환자에서 중심와의 망막하출혈이 중심와 중심 1 mm 밖으로 이동된 것을 관찰할 수 있었다. 본 연구의 경우 객관적 검사 방법인 안저사진 혹은 빛간섭단층촬영사진을 통해 출혈의 이동이 확인된 경우는 5안(41.7%)에 불과하여 나머지 안에서 가스주입술의 효과를 정확하게 판단하기 어려웠다. 마지막으로 본 연구는 후향적 연구이며, 특히 소수의 환자만을 대상으로 시행하였다는 제한점이 있다. 따라서 본 연구에서 도출된 결과는 보다 많은 안을 대상으로 한 추가적인 연구를 통한 확인이 필요할 것으로 판단된다.

황반하출혈이 동반된 삼출황반변성의 경우 병변 자체의 활동성뿐 아니라 출혈 역시 시력 예후에 영향을 미치는 중요한 인자로 생각된다. 항혈관내피성장인자 치료가 도입되기 이전에는 주로 출혈을 황반부로부터 전위시키는 데에 치료의 초점을 맞추었는데[12-14,28-31], 이는 출혈 자체가 망막에 악영향을 미칠 수 있을 뿐 아니라[32,33], 광역학 치료 등 병변을 보다 효과적으로 치료하기 위해서는 우선 출혈을 제거하는 과정이 필요하였기 때문이다[31]. 이후 항혈관내피성장인자 치료의 도입과 함께, 굳이 출혈을 제거하지 않고 병변 자체를 치료하는 방법이 시도되었다[6-8]. 그러나 항혈관내피성장인자 단일요법의 경우 그 효과에 대해 일부 우려가 있을 수 있는데, 첫째로 이러한 방법은 출혈 자체에 의한 망막의 손상을 막을 수 없으며, 둘째로 출혈이 제거되지 않은 상태에서 과연 얼마만큼의 항혈관내피성장인자가 출혈 부위를 통과하여 망막에 다다를 수 있을 것인가하는 물음에 답할 수 있는 근거가 없다는 점이다. 본 연구에서는 병합요법군과 단일요법군에서 비슷한 수준의 시력 결과를 보였는데, 이와 같은 본 연구의 결과는 앞서 설명한 두 가지 우려가 환자 치료에 있어서 큰 영향을 미치지 않는다는 점을 보여주고 있다. 더 나아가 이와 같은 결과는 출혈을 제거하는 것보다 항혈관내피성장인자를 통해 병변 자체를 안정화시키는 것이더 중요한 부분일 수 있음을 시사한다고 할 수 있을 것이다. 그러나 비록 통계적으로 유의하지는 않았으나 병합요법군에서 조금 더 나은 시력 결과를 보였는데, 이와 같은 결과는 출혈을 제거하는 것이 시력 보전에 있어서 어느 정도 효과가 있을 가능성을 시사한다. 여기에 대해서는 향후 추가 연구가 필요할 것이다.

우리 연구에서는 삼출황반변성 중 결절맥락막혈관병증 환자만을 대상으로 연구를 시행하였다. 일반적으로 결절맥락막혈관병증과 전형적 삼출황반변성의 임상 결과는 차이가 있는 것으로 알려져 있으므로[34-36] 본 연구의 결과를 전형적 삼출황반변성 환자에게 그대로 적용하기는 어려울 것이다.

삼출과 출혈을 동반한 결절맥락막혈관병증을 대상으로 라니비주맙 치료를 시행한 Kokame et al. [37]의 연구에서는 38%에서 혈관신생 조직이 감소하는 결과가 나타났는데, 분지혈관망의 경우 완전히 소실되지 않았다. 가스주입술과 베바시주맙 주입술을 동시에 시행한 Kitahashi et al. [38]의 연구에서는 81.8%에서 인도사이아닌그린혈관조영술 상의 호전이 나타났다. 본 연구에서는 병합요법군의 77.8%, 단일요법군의 80.0%에서 결절모양 병변이 부분적으로 소실되거나 완전히 소실되는 결과를 보여 Kitahashi et al. [38]의 연구와 비슷한 결과를 보였는데, 분지혈관망의 경우에는 거의 소실되지 않는 소견을 보여 Kokame et al. [37]의 연구와 비슷한 결과를 보였다.

본 연구에서는 병합요법군에서 단일요법군에 비해 출혈이 완전히 소실되는 기간이 더 짧은 것으로 나타났다. 가스주입술을 시행하는 경우 가스의 부력에 의해 황반부의 출혈 일부가 주변부로 이동하게 된다. 따라서 가스를 이용한 치료가 출혈 중심부의 높이를 감소시켜 중심부 출혈이 오랜 기간 잔존하게 되는 문제를 해결하는 데에 기여하였을 것으로 추측된다.

본 연구의 제한점은 다음과 같다. 우선 본 연구는 후향적 의무기록 분석 연구로 비교적 적은 수의 환자를 대상으로 시행되었다. 황반하출혈의 범위와 중심망막두께와 같은 해부학적 변화의 경우 자료가 갖추어진 86%의 환자만을 대상으로 분석을 시행하였다. 또한 정해진 단일 기준이 아니라 치료자 개개인의 판단에 의해 가스주입술과 조직플라스미노겐 활성체 주입술을 시행하였으며, 항혈관내피성장인자 주입술의 횟수 또한 통제되지 않았는데, 6개월간 평균 약 3회의 비교적 적은 횟수의 주입술이 진행되었다는 점을 고려하였을 때, 일부 환자에서 충분한 치료가 이루어지지 않았을 가능성을 배제할 수 없을 것이다. 본 연구에서는 가스주입술 시 SF6만을 이용하였다. 따라서 서로다른 종류의 가스가 출혈의 소실에 미치는 영향에 대해서는 평가할 수 없었다. 마지막으로 본 연구에서는 6개월 추적 관찰된 환자를 대상으로 연구를 시행하였으며, 따라서 본 연구의 결과는 보다 장기적인 예후를 반영하기는 어려울 것으로 판단된다.

요약하면, 본 연구에서는 황반하출혈이 동반된 결절맥락막혈관병증 환자를 대상으로 유리체강 내 항혈관내피성장인자 주입술 단일요법과 유리체강 내 가스주입술 및 항혈관내피성장인자 주입술 병합요법의 6개월 임상 결과를 비교하였다. 그 결과양 군 모두에서 유의한 시력 호전이 나타났는데, 병합요법군에서 단일요법군에 비해 시력이 조금 더 큰 폭으로 호전되는 경향을 보였으나 양 군의 시력 결과에 뚜렷한 차이는 없었다. 결론적으로 두 가지 방법 모두 황반하출혈에 대한 유용한 치료 방법으로 선택할 수 있을 것으로 생각되나 본 연구의 제한점을 고려하였을 때, 가스주입술의 효과에 대해서는 추가 연구를 통한확인이 필요할 것이다.

Fig. 2. Fundus photography (left column) and optical coherence tomography (right column) scanned vertically and centered at the center of the fovea in an eye with submacular hemorrhage secondary to polypoidal choroidal vasculopathy. The visual acuity was measured as 20/400 at diagnosis (A). The patient underwent 3 monthly intravitreal injections of ranibizumab. The submacular hemorrhage was resolved and the visual acuity was improved to 20/100 after 6 months (B).
Acknowledgments

This work was supported by Kim’s Eye Hospital Research Center.

Conflicts of Interest

The authors declare no conflicts of interest relevant to this article.

Author Contribution

Conception (J.H.K.); Design (J.H.K.); Data acquisition (J.H.K.); Analysis (S.M.P., J.H.K.); Interpretation (S.M.P., J.H.K.); Writing (S.M.P., J.H.K.); Review (S.M.P., J.H.K., C.G.K., J.W.K.); Final approval of the article (All authors)

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May 2024, 9 (1)
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