
결절맥락막혈관병증은 삼출성 나이관련황반변성의 일종으로 인도사이아닌그린혈관조영술에서 나타나는 분지혈관망과 결절모양의 병변을 특징으로 하는 질환이다[1]. 국내에서는 전체 삼출성 나이관련황반변성 환자의 16.5%-24.6% 정도를 차지하는 것으로 보고되고 있다[2,3]. 유리체강 내 항혈관내피성장인자 주입술은 삼출성 나이관련황반변성을 효과적으로 치료할 수 있는 것으로 알려진 방법이다[4,5]. 기존의 연구에 따르면 결절맥락막혈관병증 또한 유리체강 내 항혈관내피성장인자 주입술을 이용하여 치료한 경우 유의한 시력의 호전을 얻을 수 있었다[6,7].
국내 연구의 경우 Lee et al. [8]의 보고에 따르면 유리체강 내 항혈관내피성장인자 주입술 후 3개월에 황반부종이 호전되고 시력이 안정화되었으나 맥락막결절을 직접 폐쇄시키고 분지하는 선형의 혈관을 소실시키는 데에는 효과가 떨어지는 것으로 나타났다. 치료 후 6개월간 경과 관찰한 Lee et al. [9]의 연구에 따르면 치료 후 6개월에 측정한 시력은 치료 전과 비교하여 호전 양상이 뚜렷하지 않았으며 분지혈관망의 변화는 나타나지 않았다.
나이관련황반변성에 동반된 맥락막신생혈관을 유리체강 내 항혈관내피성장인자 주입술을 이용해 2년간 장기 치료한 결과[10]가 국내에 보고된 바 있으나 아직까지 결절맥락막혈관병증 환자의 유리체강 내 항혈관내피성장인자 주입술에 대한 장기 임상 경과에 대해서는 완전히 알려져 있지 않다. 이에 저자들은 결절맥락막혈관병증으로 진단받은 한국인을 대상으로 한 유리체강 내 항혈관내피성장인자 주입술의 2년 장기 임상 결과를 보고하고자 한다.
본 후향적 의무기록 분석 연구는 단일기관에서 헬싱키선언에 입각하여 시행되었으며, Institutional Review Board (IRB) 승인을 획득하였다(Kim's Eye Hospital IRB, #2014-12-001). 2010년 1월부터 2010년 12월까지 결절맥락막혈관병증으로 진단된 후 유리체강 내 항혈관내피성장인자 주입술 단일요법으로 치료받으면서 2년 이상 경과 관찰한 환자를 대상으로 후향적 의무기록 분석을 시행하였다. 최대교정시력을 측정하고, 세극등을 이용한 안저검사, 형광안저혈관조영 및 인도사이아닌그린혈관조영술(HRA-2; Heidelberg Engineering)을 시행하였으며, 스펙트럼 도메인 빛간섭단층촬영(Spectral OCT/SLO®; OTI Ophthalmic Technologies Inc.)을 시행하였다. 형광안저혈관조영검사에서 명확한 형광누출을 보이는 삼출성 나이관련황반변성 환자들 중 인도사이아닌그린혈관조영술에서 분지혈관망과 특징적인 결절 병변이 나타나는 경우를 결절맥락막혈관병증으로 진단하였다.
일반적으로 황반하출혈이 동반된 경우가 그렇지 않은 경우에 비해 예후가 더 좋지 않은 것으로 알려져 있으므로[11,12] 본 연구에서는 중심와를 침범한 3유두직경 크기 이상의 망막하출혈이 동반된 경우는 대상군에서 제외하였다. 광역학 치료를 시행받은 경우에도 연구에서 제외하였으며, 증식당뇨망막병증, 망막혈관폐쇄가 관찰된 경우, 황반원공이나 망막전막 등 황반미세구조와 시기능에 영향을 미칠 수 있는 기타 유리체망막 질환이동반된 경우 역시 연구에서 제외하였다. 이전에 유리체망막수술을 시행받은 경우 혹은 이전에 삼출성 연령관련황반변성으로 진단받고 치료를 시행받은 경우 연구에서 제외하였다. 추적 관찰 기간 중 백내장 수술을 시행한 경우 역시 연구에서 제외하였다. 결절맥락막혈관병증이 양안에서 발생한 경우는 먼저 발병한 한 쪽 눈만 연구에 포함하였다.
중심망막두께는 빛간섭단층촬영 결과를 이용하여 중심와 위치에서 내경계막으로부터 망막색소상피까지의 거리를 수직으로 측정하였다. 인도사이아닌그린혈관조영술 사진을 바탕으로 결절과 분지혈관망을 합한 것을 병변의 최대직경으로 정의하고 측정하였다.
유리체강 내 주입술은 외래 수술실에서 시행되었고, 시술 전 0.5% proparacaine (Alcaine®; Alcon)을 점안한 뒤 1.25% 혹은 5% povidone iodine을 시술할 눈에 점안하고 속눈썹을 포함하여 눈 주위를 닦았다. 개검기를 끼우고 생리식염수로 충분히 세척한 뒤 주사기의 바늘 끝이 눈꺼풀 가장자리나 속눈썹에 닿지 않도록 주의하면서 각막윤부에서 3.0 mm 혹은 3.5 mm 상이측 혹은 하이측에 30게이지 일회용 바늘을 이용하여 0.05 cc의 ranibizumab (Lucentis®; Genentech) 혹은 bevacizumab (Avastin®; Genentech)을 주사하였다. 모든 환자들은 초기 치료로 1개월 간격으로 3회의 유리체강 내 ranibizumab 주입술을 시행받았다. 최초 3회의 주사 후 의사의 판단에 따라 인도사이아닌그린혈관조영술을 시행하여 결절 병변의 소실 여부를 알아보았다.
초기 치료 이후 망막내액과 망막하액이 소실되고 중심망막두께가 250 μm 이하로 정상화된 경우에는 추가적인 주사 치료를 시행하지 않았고 질병의 상태에 대한 의사의 판단과 환자의 사정을 종합적으로 고려하여 1-4개월 간격으로 경과 관찰하였다. 경과 관찰 기간 동안 2-4개월 간격으로 빛간섭단층촬영을 시행하였으며, 형광안저혈관조영술과 인도사이아닌그린혈관조영술은 의사가 필요하다고 판단되는 경우에 시행하였다. 망막출혈이 새로 발생하거나 빛간섭단층촬영에서 망막하액, 망막내액의 재발과 함께 중심망막두께가 100 μm 이상 증가하는 경우 유리체강 내 ranibizumab 혹은 bevacizumab 주입술을 추가로 고려하였는데, 형광안저혈관조영술에서의 누출이 뚜렷하게 나타나면서 시력의 저하가 동반된 경우 즉시 주입술을 시행하였으며, 누출이 뚜렷하지 않으면서 시력의 변화가 없는 경우에는 1-2개월간 경과 관찰하며 망막두께가 지속적으로 증가하거나, 누출 양상이 보다 뚜렷해지거나 시력이 저하되는 경우에만 주입술을 시행하였다.
새로운 망막출혈의 발생, 중심망막두께가 100 μm 이상 증가 시 추가 주사하는 기준의 경우 재발할 때에만 주사하는 as-needed 방식을 처음 소개한 Fung et al. [13]의 연구를 참고하여 정하였다.
최대교정시력은 통계 분석을 위해 logarithm of minimal angle of resolution (logMAR) 값으로 변환하였고, 안전수지는 20/2,000의 시력으로 변환하였다[14]. 치료 전 및 초기 치료 후 6개월, 12개월 및 24개월의 최대교정시력과 중심망막두께를 측정하였다. 치료 전 측정한 값들을 치료 후 각 시기에 측정한 값들과 서로 비교하였다. 또한 치료 24개월 후 0.2 logMAR 이상 시력이 회복된 환자, 0.2 logMAR 이상 시력이 악화된 환자의 비율을 알아보았다.
24개월의 시력 예후와 관련된 인자를 알아보기 위해 진단 시의 시력 및 중심망막두께, 병변의 최대 직경, 24개월 동안 시행된 항혈관내피성장인자 주입술의 횟수를 변수로 하여 연관관계를 분석하였다. 더 나아가 인도사이아닌그린혈관조영술에서 맥락막혈관 과투과성(choroidal vascular hyperpermeability) [15]이 관찰된 안과 그렇지 않은 안 사이의 24개월 시점의 시력과 24개월간의 주사 횟수를 비교하였다. 중기 혹은 후기 인도시아닌그린혈관조영술 사진에서 맥락막의 다초점 과형광이 관찰되는 경우에는 맥락막혈관 과투과성을 가진 것으로 판단하였다(Fig. 1).
통계는 SPSS 프로그램(IBM SPSS ver. 12.0; IBM Corp.)을 이용하였다. Repeated measures analysis of variances (ANOVA) 분석 방법을 이용하여 서로 다른 시점에 측정된 값을 비교하였으며, 연관관계에 대한 분석은 Pearson correlation analysis를 이용하였다. 서로 다른 두 군 사이의 비교는 independent samples t test를 이용하였다. 0.05 미만의 p값을 통계적으로 유의한 값으로 정의하였다.
해당 기간 동안 결절맥락막혈관병증으로 처음 진단된 후 유리체강 내 항혈관내피성장인자 주입술을 시행받은 환자는 총 138명(147안)이었다. 이 중 유리체강 내 항혈관내피성장인자 주입술 단일요법으로 치료받으면서 24개월 이상 추적 관찰이 이루어진 34명(34안)을 대상으로 연구를 시행하였다. 남자가 23명(67.6%), 여자는 11명(32.4%)이었으며, 평균 연령은 67.8 ± 7.8세였다. 진단 시 평균 logMAR 시력은 0.57 ± 0.32 (Snellen equivalent = 20/74)였으며, 중심망막두께는 341.8 ± 80.3 μm였다. 병변의 최대직경은 2.1 ± 0.9 mm로 측정되었다(Table 1). 모든 환자들은 진단 직후부터 1개월 간격으로 총 3회의 유리체강 내 ranibizumab 주입술을 시행받았다. 이후 12개월까지의 추적 관찰 기간 동안 평균 1.2 ± 1.4회(0-5회)의 유리체강 내 항혈관내피성장인자 주입술이 추가로 시행되었으며, 12개월에서 24개월까지 평균 2.8 ± 1.3회(0-6회)의 유리체강 내 항혈관내피성장인자 주입술이 추가로 시행되었다. 결과적으로 진단 시부터 24개월까지 총 6.5 ± 2.1회의 유리체강 내 항혈관내피성장인자 주입술이 시행되었는데, ranibizumab과 bevacizumab 주입술은 각각 4.6 ± 1.3회 및 1.9 ± 1.9회였다. 추적 관찰 기간 동안 망막박리 혹은 안내염과 같은 심각한 합병증은 발생하지 않았다. Fig. 2는 본 연구에 포함된 대표적인 증례들의 경과를 보여준다.
초기 주사 치료 후 6개월, 12개월, 및 24개월에 측정된 평균 시력은 각각 0.57 ± 0.32 (Snellen equivalent = 20/74), 0.43 ± 0.29 (Snellen equivalent = 20/53), 0.46 ± 0.33 (Snellen equivalent = 20/57) 및 0.62 ± 0.39 (Snellen equivalent = 20/83)로 치료 전에 비해 치료 후 6개월까지 호전되다 조금씩 악화되는 경향을 보였으며(Fig. 3A), 12개월에서 24개월 사이의 기간에는 뚜렷한 악화가 나타났다. 결과적으로 24개월에 측정된 시력의 경우 치료 전에 비해 오히려 조금 더 악화된 값을 보였다. 각 시기에 측정된 시력 간에는 서로 유의한 차이가 있었는데 (p < 0.001), 치료 후 6개월(p = 0.001) 및 12개월(p = 0.037)에 측정된 시력의 경우 치료 전 측정된 시력에 비해 유의하게 호전된 결과를 보였으나 24개월에 측정된 시력은 치료 전 측정된 시력과 비교하여 유의한 차이가 없었다(p = 1.000). 24개월의 추적 관찰 기간 동안 시력이 0.2 logMAR 이상 호전된 환자는 10명(29.4%)이었으며, 0.2 logMAR 이상 악화된 환자는 11명(32.4%)이었다. 나머지 13명(38.2%)의 경우 비교적 안정적인 시력을 유지하였다.
최초 주사 치료 후 6개월, 12개월 및 24개월에 측정된 평균 중심망막두께는 각각 225.2 ± 60.5 μm, 233.0 ± 64.7 μm 및 256.9 ± 70.6 μm였으며, 치료 후 6개월까지는 감소하다 차츰 증가하는 경향을 보였다(Fig 3B). 각 시기에 측정된 중심망막두께 사이에는 서로 유의한 차이가 있었는데(p < 0.001), 치료 후 6개월, 12개월 및 24개월에 측정된 중심망막두께는 모두 치료 전 측정된 값에 비해 유의하게 감소한 결과를 보였다(p < 0.001, p < 0.001, p < 0.001).
초기 3회 주사 후 14안에서 인도사이아닌그린혈관조영술을 재시행하였는데, 결절 병변이 완전히 소실된 안은 4안(28.6%)이었다. 진단 시의 시력(p < 0.001, r = 0.615)과 병변의 최대 직경(p = 0.020, r = 0.396)은 24개월 시점의 시력과 유의한 연관관계가 있었으나 진단 시의 중심망막두께(p = 0.052) 및 24개월 동안시행된 항혈관내피성장인자 주입술의 횟수(p = 0.843)는 24개월시점의 시력과 유의한 관련성이 없는 것으로 나타났다. 맥락막혈관 과투과성이 관찰된 안은 11안(32.4%)이었으며, 진단 시 시력, 24개월의 시력 및 24개월간의 주사 횟수는 맥락막혈관 과투과성이 관찰되었던 안과 그렇지 않았던 안에서 각각 0.52 ± 0.34 vs. 0.60 ± 0.32, 0.59 ± 0.41 vs. 0.63 ± 0.38, 6.7 ± 2.5회vs. 6.4 ± 1.9회로 측정되었다. 맥락막혈관 과투과성이 관찰되었던 안의 경우 진단 시 시력 및 24개월 시력이 그렇지 않았던안에 비해 조금 더 좋게 측정되었으며, 24개월 동안 조금 더 많은 횟수의 주사를 시행받았으나 두 군 간의 차이는 통계적으로유의하지 않았다(p = 0.484, p = 0.720, p = 0.842).
본 연구에서 결절맥락막혈관병증 환자를 유리체강 내 항혈관내피성장인자 주입술로 치료한 결과 중심망막두께의 감소가 유의하게 나타났다. 비록 치료 6개월 이후부터 중심망막두께가 점차 증가하는 경향을 보였으나 치료 전과 비교하였을 때, 치료 후의 중심망막두께는 24개월의 추적 관찰 기간 동안 유의하게 감소된 수준으로 유지되었다. 그러나 시력의 경우 치료 후 6개월 이후로 점차 악화되어 비록 12개월 동안은 유의하게 호전된 시력이 유지되었으나 24개월의 시력은 최초 진단 시의 시력에 비해유의한 차이가 없었으며, 오히려 조금 더 악화된 경향을 보였다.
본 연구 시행 기간 동안 결절맥락막혈관병증으로 유리체강 내 항혈관내피성장인자 주입술을 시행받은 전체 환자 중 약 1/4에서 24개월의 추적 관찰이 완료되었는데, 이는 최근 삼출성 나이관련황반변성 환자의 24개월 치료 경과를 보고한 국내 연구[10]와 비슷한 비율이었다. 상기 연구[10]에서는 인도사이아닌그린혈관조영술이 시행되지 않았으며, 따라서 결절맥락막혈관병증 환자의 임상 성적만을 구분해서 확인할 수 없었다. 우리 연구는 결절맥락막혈관병증 환자를 유리체강 내 항혈관내피성장인자 주입술을 이용하여 치료한 경우의 24개월 임상 성적을 보고하였다는 점에서 그 의의가 있다고 할 수 있다.
결절맥락막혈관병증을 유리체강 내 항혈관내피성장인자 주입술을 이용하여 치료하면서 24개월 이상 경과 관찰한 기존 연구들의 경우 다양한 시력 예후를 보이고 있다. 본 연구에서는 24개월 동안 평균 6.5회의 주입술이 시행되었는데, 이는 동일 기간 동안 약 5.6-8.8회의 주입술을 시행한 2010-2013년 출판 연구들[6,9,16,17]과 비교하였을 때 비슷한 횟수였다. 그러나 평균 8-12회의 주입술을 시행한 보다 최근 발표된 연구들[18-20]과 비교하였을 때에는 본 연구에서 시행된 주입술의 횟수는 상대적으로 적은 경향이 있었다.
초기 치료 후 재발할 때에만 주사를 시행하는 방법을 주로 이용한 기존 연구들의 경우 치료 전 시력에 비해 24개월 시점의 시력이 호전된 양상을 보였다는 결과도 있으나[17,21-23] 치료 직후 평균 시력이 호전되었다가 점차 악화되어 24개월에는 치료 전과 유의한 차이가 없는 것으로 나타난 경우도 있었다[16,24]. 그러나 재발 여부와 상관없이 지속적으로 주사하는 treat-and-extend와 같은 방식을 이용한 보다 최근 연구에서는 비록 보다 자주 주입술이 시행되었지만 치료 초기에 호전된 시력이 장기간 유지되는 것으로 나타났는데[19,20], 이러한 결과를 고려하였을 때, 본 연구에 포함된 환자들의 일부에서 적절한 치료가 이루어지지 않았을 가능성이 있다.
본 연구에서는 망막내액/망막하액의 재발과 함께 중심망막두께가 100 μm 이상 증가하는 경우 재치료를 시행하였으며, 따라서 망막부종의 재발에도 불구하고 중심망막두께가 100 μm 미만으로 증가하는 경우에는 추가 주입술 없이 경과 관찰하였다. 이러한 치료 방식 역시 일부 환자가 저치료(undertreat)되는 데에 영향을 미쳤을 수 있을 것으로 추측된다.
그러나 이 같은 결과는 추적 관찰 방문 사이의 기간이 비교적 길었다는 점과 재발을 늦게 발견하여 상대적으로 적은 횟수의 주입술이 시행되었다는 점에서 비롯되었을 가능성을 배제할 수 없다. 삼출성 황반변성에서 치료의 지연은 시력 예후를 악화시킬 수 있는 것으로 알려져 있다[25,26]. 초기 3회 주사 후 재발하는 경우에 추가 주사를 시행하는 방식으로 치료하는 경우 일반적으로 병변의 재발을 신속하게 확인하고 치료하기 위해서 1개월마다 시력의 변화와 빛간섭단층촬영을 통한 망막두께의 변화를 측정하는 것을 권장하고 있는데[27], 본 연구에서는 환자 상태에 따라 최장 4개월 간격으로 추적 관찰한 경우도 있었으며, 1개월마다 추적 관찰하는 경우에도 빛간섭단층촬영을 매달 시행하지는 않았다.
본 연구에서는 치료 전 시력과 병변의 최대 직경이 24개월 시력과 유의하게 연관된 인자로 나타났다. 치료를 시작하기 전 시력이 좋을수록 그리고 병변의 최대 직경이 작을수록 24개월의 시력도 더 좋은 경향을 보였으며, 특히 치료 전 시력은 24개월의 시력과 가장 유의하게 연관된 인자로 판명되어 환자의 장기 시력 예후를 예측하는 데에 유용한 지표로 사용될 수 있을 것으로 생각된다. 병변의 최대 직경은 기존 연구에서도 치료 후 시력 예후와 유의한 연관관계를 가진 인자로 나타났으며[16], 본 연구에서도 이와 비슷한 결과를 보였다.
최근 연구들에 따르면 인도사이아닌그린혈관조영술에서 관찰되는 맥락막혈관 과투과성의 유무는 결절맥락막혈관병증의 치료 경과에 영향을 미칠 수 있는 인자로 생각된다[15,28]. 맥락막혈관 과투과성을 보이는 경우 그렇지 않은 경우에 비해 초기 유리체강 내 항혈관내피성장인자 주입술 후 망막하액이 완전히 소실되는 비율이 낮았으며[15], 치료 12개월의 시력 예후가 더 나쁜 것으로 나타났다[28]. Koizumi et al. [15]은 이와 같은 결과가 나타난 이유에 대해 1) 맥락막혈관 과투과성이 결절맥락막혈관병증 병변으로부터의 삼출에 더해 추가적인 삼출을 발생시킬 수 있다. 2) 맥락막혈관 과투과성을 보이는 안의 경우 질환의발생에 있어서 혈관내피성장인자와 비교적 덜 관련된 기전을 가지고 있을 수 있다는 두 가설을 제시하였다.
본 연구에서는 맥락막혈관 과투과성의 유무는 시력 예후에 유의한 영향을 미치지 않는 것으로 나타났으나 이러한 결과는 본 연구가 비교적 소수의 환자를 대상으로 시행되었다는 점에서 기인한 것일 가능성이 있다. 또한 본 연구에서는 24개월 이상 경과 관찰한 환자만을 대상으로 결과를 분석하였기에 선택 편위(selection bias)가 작용하였을 가능성 역시 배제할 수 없다. 맥락막혈관 과투과성이 장기 예후에 미치는 영향을 보다 정확하게 확인하기 위해서는 향후 보다 많은 환자를 대상으로 한 잘 설계된 연구가 필요할 것으로 판단된다.
결절맥락막혈관병증의 치료에 있어서 맥락막과 관련된 지표는 중요한 의미를 가진다. 일반적으로 항혈관내피성장인자 치료 후 맥락막의 두께는 감소하는 경향을 보이는데[29], 최초 진단 시 맥락막이 두꺼운 안에서 항혈관내피성장인자 치료 후에도 망막부종이 잔존하는 경향이 나타났다[30]. 맥락막혈관지표(choroidal vascularity index)의 경우 항혈관내피성장인자 치료 후 약간 증가하는 경향이 나타났는데, 이는 망막색소상피의 부피가 감소하는 것과 연관이 있었다[31].
본 연구에서 이용된 빛간섭단층촬영 기기인 spectral OCT/SLO 기기는 맥락막을 평가하는 데 있어서 만족할 만한 성능을 보이지 못하는 기기로 본 연구에서는 맥락막두께와 같은 맥락막 관련 지표와 치료 결과 사이의 연관성을 분석할 수 없었다. 다만 인도사이아닌그린혈관조영술에 이용된 HRA-2 기기의 경우 맥락막의 혈관 상태를 평가하는 데 있어서 우수한 성능을 보이는 기기로 맥락막혈관 과투과성 유무를 확인하는 데에 무리가 없었다. 빛간섭단층촬영에서 나타난 맥락막 관련 지표를 따로 분석하지 못하였다는 것은 본 연구의 주요 제한점으로 생각된다.
본 연구에는 다음과 같은 제한점들이 있다. 본 연구는 후향적 의무기록 분석 연구이며, 비교적 적은 수의 환자를 대상으로 시행되었다. 유리체강 내 항혈관내피성장인자 치료를 시행받은 전체 환자들 중 1/4 정도에서만 24개월간의 추적 관찰이 가능하였다. 또한 치료 후 추적 관찰 기간 동안 일부 환자에서만 인도사이아닌그린혈관조영술이 시행되었으며, 따라서 항혈관내피성장인자 치료가 분지혈관망이나 결절모양 병변의 형태에 미치는 장기적인 영향은 평가하지 못하였다. 마지막으로 본 연구에서는 망막부종의 재발과 함께 중심망막두께가 100 μm 이상 증가하는 경우에만 추가 치료를 시행하였으며, 장기 추적 관찰 기간에 비해 비교적 적은 횟수의 주입술이 시행되었다. 따라서 일부 환자에서 적절한 치료가 시행되지 못하였을 가능성을 배제할 수 없을 것이다.
요약하면, 결절맥락막혈관병증 환자를 대상으로 진단 직후에 1개월 간격으로 3회의 유리체강 내 항혈관내피성장인자 주입술을 초기 치료로 시행하고, 이후 경과 관찰을 시행하면서 망막하액이 완전히 소실되지 않거나 질병의 활동성이 재발하는 경우에 주사 치료를 추가로 시행하는 방법을 통해 치료 후 12개월까지 유의한 시력의 호전과 망막두께의 감소를 얻을 수 있었다. 그러나 이후 24개월 시점까지 시력은 점차 악화되어 치료 24개월 시점의 시력은 치료 전과 비교하여 유의한 차이가 없었다. 따라서, 보다 장기간 동안 시력을 호전시키고 효과적으로 유지시킬 수 있는 새로운 치료 방침에 대한 연구가 필요할 것으로 생각된다.
This work was supported by Kim’s Eye Hospital Research Center.
The authors declare no conflicts of interest relevant to this article.
Conception (J.H.K.); Design (J.H.K.); Data acquisition (Y.S.Y., J.H.K.); Analysis (Y.S.Y., J.H.K., C.G.K., J.W.K.); Interpretation (Y.S.Y., J.H.K., C.G.K., J.W.K.); Writing (Y.S.Y., J.H.K.); Review (Y.S.Y., J.H.K., C.G.K., J.W.K.); Final approval of the article (All authors)
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