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Two Cases of Peripheral Pigmentary Retinopathy in a Korean Family with Danon Disease : Case Report
J Retin 2024;9(2):191-198
Published online November 30, 2024
© 2024 The Korean Retina Society.

Seung Ahn Yang1,2, Seung Min Lee1,2,3, Soo Yong Lee2,4,5, Su Hwan Park1,2

1Department of Ophthalmology, Pusan National University Yangsan Hospital, Yangsan, Korea
2Research Institute for Convergence of Biomedical Science and Technology, Pusan National University Yangsan Hospital, Yangsan, Korea
3Department of Ophthalmology, Pusan National University School of Medicine, Yangsan, Korea
4Division of Cardiology, Department of Internal Medicine, Pusan National University Yangsan Hospital, Yangsan, Korea
5Department of Internal Medicine, Pusan National University School of Medicine, Yangsan, Korea
Correspondence to: Su Hwan Park, MD
Department of Ophthalmology, Pusan National University Yangsan Hospital, #20, Geumo-ro, Mulgeum-eup, Yangsan 50612, Korea
Tel: 82-55-360-2131, Fax: 82-55-360-2161
E-mail: sleet12@naver.com
Received April 24, 2024; Revised September 1, 2024; Accepted October 2, 2024.
This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
Abstract
Purpose: To report two cases of peripheral pigmentary retinopathy observed in a family with Danon disease, a rare genetic disorder caused by a mutation in lysosomal associated membrane protein 2 (LAMP2).
Case Summary: A 48-year-old woman presented with photopsia. The patient had received a heart transplant for dilated cardiomyopathy and was found to have the c.928G>A mutation on LAMP2 gene testing due to a family history. The patient and her two daughters were found to have the same genetic mutation. Those who underwent ophthalmic examination, the patient and one daughter, exhibited diffuse salt and peppered pigmentation bilaterally. Optical coherence tomography revealed drusen and drusenoid retinal pigment epithelial detachment in both eyes of the patient, but no other significant findings. Fluorescein angiography showed mottled hyperfluorescence due to retinal pigment epithelial atrophy and pigment clumping, with no significant changes in the macula. One patient showed no progression of visual impairment in vision or expansion of pigment lesions over four years.
Conclusions: Patients with Danon disease may show atypical peripheral retinal pigmentary degeneration along with cardiomyopathy, and in this case, ophthalmic findings tended to be stable for the long term.
Keywords : Cardiomyopathy; Danon disease; Lysosomal associated membrane protein; Peripheral pigmentary retinopathy
서론

다논병(Danon disease)은 흔하지 않은 X-염색체 연관 다기관 리소좀 축적 질환으로, 심장, 근육 및 신경계에 다양한 증상을 유발하며, 남성에게 더 큰 영향을 미치는 것으로 알려져 있다[1,2]. 리소좀 관련 막 단백질 2 (Lysosomal Associated Membrane Protein 2, LAMP2) 유전자의 돌연변이는 세포질 수송에 관여하는 LAMP2 단백질의 결핍이나 기능 장애를 초래하여, 자가포식이 되지 못한 물질과 글리코겐의 축적이 발생하고, 골격 및 심장 근세포 등에 영향을 주는 것으로 알려져 있다[1,2].

다논병의 증상은 주로 비후성 심근병증(hypertrophic cardiomyopathy), 골격계근질환(skeletal myopathy) 및 인지장애(cognitive impairment)의 전형적인 세 가지 증후(triad)로 나타난다[2]. 다논병의 진단을 위해 확인 유전 검사가 필수적이며, LAMP2 유전자의 돌연변이를 가진 남성의 경우 질병의 발현율이 높아 심장 외 증상으로 다논병의 진단이 가능하지만, 여성의 경우 발현율이 낮아 심장 관련 증상이 있어야 진단이 가능하다[3]. 다논병의 안과적 증상도 보고되고 있으며, 안과적 이상 소견은 주로 주변부 색소 망막병증(peripheral pigmentary retinopathy)의 양상으로 나타난다[2,4]. 이러한 변화가 시력과 시야에 어떠한 영향을 주는지에 대해서는 명확하게 밝혀져 있지 않으며, 증례 보고에 따라 시력이 저하되거나 시야 손상이 보고된 바도 있다[4].

현재까지 다논병 환자의 주변부 색소 망막병증의 임상 양상과 예후에 대한 연구는 흔하지 않으며[2], 한국인에 대한 증례는 다른 유전자형에 대한 한 연구만 있다[5]. 본 증례 보고에서는 두 명의 한국인 다논병 환자에서 보인 주변부 색소 망막병증의 양상과 관련된 안과적 임상 소견을 보고하고자 한다. 이 중 1례는 장기간 경과 관찰로 질환의 변화 양상을 확인할 수 있었다. 본 연구는 모든 과정에서 헬싱키선언을 준수하였으며, 양산부산대학교병원 임상연구심의위원회(Institutional Review of Board, IRB 55-2024-053)의 승인을 받아 진행하였고, 후향적 연구의 특성에 따라 환자의 동의서는 면제되었다.

증례보고

1개월 전 확장성 심근병증(dilated cardiomyopathy)으로 심장이식을 한 48세 여자 환자가 빛번짐을 주소로 안과에 의뢰되었다. 내원 당시 최대교정시력은 우안 1.0, 좌안 1.0이었으며, 안압은 우안 13 mmHg, 좌안 14 mmHg였다. 세극등 현미경 검사에서 전안부의 비정상적인 소견은 확인되지 않았다. 안저 검사에서 양측 눈의 황반외(extramacular) 부위에서 주변부까지 광범위한 후추소금모양의 망막색소상피 이상 소견을 보였고, 중심와(fovea) 및 중심와부근(parafovea)에 드루젠 이외 저명한 색소 병변은 관찰되지 않았다. 빛간섭단층촬영(DRI -1 Atlantis; Topcon Corp.) 소견에서 양안 드루젠과 드루젠성 망막색소상피박리 이외 다른 특이 소견은 관찰되지 않았으나, 평균 망막 두께는 중심 1mm (우안 183 µm, 좌안 171 µm)와 3 mm에서 정상 참조치보다 감소되어 있었다(Fig. 1A-C). 신경절세포-내망상층(ganglion cell-inner plexiform layer)의 두께는 동일 영역에서 정상 참조치보다 유의한 감소를 보이지 않았다.

Fig. 1. Pigmentary retinopathy associated with Danon disease in patient 1 (48-year-old female). (A) Ultra-widefield fundus photographs showed peripheral pigmentary retinopathy with diffuse salt and peppered pigmentations in both eyes. (B) In conventional fundus photography, drusen were observed, but there was no foveal pigment infiltration in either eye. (C) Optical coherence tomography showed drusen and drusenoid retinal pigment epithelial detachment in both eyes, with no other specific findings. The retinal thickness of the fovea and pararafovea has decreased in both eyes. (D) In autofluorescence fundus imaging, there were extensive scattered hyperfluorescent and hypofluorescent patterns in the periphery. (E) Fluorescein angiography revealed hypofluorescence corresponding to the retinal pigmentary lesions and hyperfluorescence of window defects due to retinal pigment epithelial atrophy.

자가형광안저촬영에서 주변부 망막에 광범위하게 산재된 과형광과 저형광이 관찰되었고, 형광안저혈관조영술에서 주변부 망막에는 망막색소상피의 위축으로 인한 투과 과형광 부위와 색소 뭉침(clumping)으로 인한 형광차단 부위로 얼룩덜룩한 양상으로 나타났고, 황반부의 저명한 침범은 보이지 않았다(Fig. 1D, E). 혈관 누출이나 형광 고임 등의 다른 소견은 없었다. 시야 검사(Humphrey Field Analyzer; Carl Zeiss Meditec Inc.)에서 visual field index (VFI)는 우안 98% 및 좌안 97%, mean deviation (MD)는 우안 -2.43 dB 및 좌안 -3.45 dB로 저명한 시야 손실은 보이지 않았다(Fig. 2A). The International Society for Clinical Electrophysiology of Vision 표준망막전위도 검사법에 따른 전체시야 망막전위도(full-field electroretinogram) 검사(RETI-port/scan 21; Roland Consult)에서는 정상 범위의 진폭(amplitude)과 내재시간(implicit time)이 확인되었지만, 다국소 망막전위도(multifocal electroretinogram) 검사에서는 양안의 황반부에 전체적인 진폭 감소를 보였다(Fig. 2B, C).

Fig. 2. Visual field and electroretinogram in patient 1. (A) The visual field showed normal findings. (B) The dark and light adapted electroretinogram shows normal response. (C) In the multifocal electroretinogram, there was an overall decrease in the amplitude values. (D) Pedigree of a family with Danon disease. The arrow indicated the proband. OD = oculus dexter; OS = oculus sinister.

심근병증의 가족력 소견에 따라 순환기 내과에서 시행한 유전자 검사상 유전자 돌연변이 c.928G>A (p.Val310Ile, ClinVar Identifier: NM_002294.3 [LAMP2])가 확인되어 다논병으로 진단하였고, 안과적 소견은 다논병 관련 주변부 색소 망막병증으로 진단하였다. 환자의 세 자녀는 모두 심장 판막 또는 심근 비대와 관련된 심장 질환을 가지고 있었으며, 심장관련 질환으로 사망하여 유전자 검사를 시행하지 못한 아들을 제외한 두 딸에서는 LAMP2 유전자의 동일한 변이가 확인되었다(Fig. 2D). 본원 안과에 내원하여 검사가 가능하였던 한 명의 딸은 내원 시 26세였으며, 확장성 심근병증이 있었고, 최대교정시력은 우안 0.6, 좌안 0.6이었다. 안저 검사에서는 모친과 동일한 양상이나 상대적으로 경한 양측성 색소 망막병증이 관찰되었다. 빛간섭단층촬영에서 특이 소견은 없었으나, 중심와 두께가 우안 209 µm 및 좌안 217 µm로 동일 연령군의 정상 참고치보다 약간 감소되어 있었다(Fig. 3A-C) [6]. 신경절세포-내망상층의 두께는 동일 영역에서 정상 참조치보다 감소를 보이지 않았다. 자가형광안저촬영 및 형광안저혈관조영술에서 또한 모친과 유사한 양상의 주변부 과형광과 저형광이 확인되었고, 황반부의 침범은 보이지 않았다(Fig. 3D, E). 시야 검사에서 VFI는 우안 98% 및 좌안 98%, MD는 우안 -1.23 dB 및 좌안 -1.22 dB로 정상 범위 내소견을 보였다(Fig. 4A). 전체시야 망막전위도 검사에서 정상 범위 소견을 보였지만, 다국소 망막전위도 검사에서 양안 황반부의 전체적안 진폭 감소가 있었고, 모친과 비교하여 진폭 감소가더 컸다(Fig. 4B, C).

Fig. 3. Peripheral retinopathy associated with Danon disease in patient 2 (26-year-old female). (A) Ultra-widefield fundus photographs showed peripheral pigmentary retinopathy with diffuse salt and peppered pigmentations in both eyes. (B) In conventional fundus photography, no pigment infiltration was observed in the macular area. (C) Optical coherence tomography showed unremarkable findings. But the mean central foveal thickness was slightly decreased compared to normal healthy eyes. (D) In autofluorescence fundus imaging, there were scattered hyperfluorescent and hypofluorescent patterns in the periphery. (E) Fluorescein angiography revealed hypofluorescence corresponding to the retinal pigmentary lesions and hyperfluorescence of window defects due to retinal pigment epithelial atrophy.

Fig. 4. Visual field and electroretinogram in patient 2. (A) The visual field showed normal findings. (B) The dark and light adapted electroretinogram shows normal response. (C) In the multifocal electroretinogram, the amplitude values showed a larger overall decrease than in patient 1. OD = oculus dexter; OS = oculus sinister.

모친인 환자는 본원에서 4년간 지속적으로 경과 관찰을 하였다. 경과 중 양안 최대교정시력은 1.0으로 시력 변화가 없었고, 안저에서 색소성 병변의 크기와 모양의 변화는 없었고, 빛간섭단층촬영에서 두께의 변화를 보이지 않았다.

고찰

다논병은 LAMP2 유전자의 돌연변이에 의해 발생하는 X-염색체 연관 유전 질환이다[1,2]. 다논병은 희귀질환으로 유병률에 대해서는 자세히 밝혀진 바 없지만, 다논병은 비후성 심근병증의 4%에서 발견되고[7], 여성에서 확장성 심근병증과 비후성 심근병증의 유병률은 비슷하다고 한다[8]. LAMP2 단백질은 리소좀 막에 존재하는 단백질로, 여러 다양한 조직에서 발현되어 거대자가포식(macroautophagy)과 샤페론 매개 자가포식(chaperone-mediated autophagy)의 자가포식 분해 경로(autophagic degradation pathway)에 관여하는 것으로 알려져 있다[2]. LAMP2 유전자의 돌연변이는 보통 LAMP2 단백질의 발현을 억제하여 리소좀 내 자가포식 과정을 방해하게 된다[2]. 골격근과 심장근의 세포질 내에 자가포식이 되지 못한 물질과 글리코겐 등의 축적을 일으켜 다논병의 전형적인 증상을 유발한다[2].

LAMP2 유전자의 돌연변이는 최소 110개 이상의 다른 돌연변이가 보고되었다[2]. 이중 가장 흔한 것은 엑손 7 건너뛰기(skipping)를 유발하는 c.928G>A의 과오 돌연변이(missense muta-tion)이다[2]. 본 증례는 심근병증 가족력으로 다논병이 진단된 한국인 환자와 그 딸에서 공통적으로 관찰된 주변부 색소 망막병증의 임상 양상에 대한 증례이며, c.928G>A의 LAMP2 유전자 변이에 대한 색소 망막병증으로 증례로는 국내 첫 보고이다.기존에 보고된 한국인 2례의 LAMP2 유전자 변이는 c.123C>A로 유전자 변이 부위의 차이가 있다[5].

다논병 환자의 64%-69%에서 시력 변화 등의 안과적 증상이 나타날 수 있지만[8], 안저 소견으로 확인된 망막병증은 다논병 환자의 5%-6%에서 발견된 것으로 보고되었다[9]. 다논병과 연관된 안저 소견으로 색소 망막병증의 양상은 일부 증례로 보고되고 있다[10,11]. 하지만 다논병의 안과적 병변의 발생기전에 대해서 아직 정확히 알려져 있지 않다[4]. 현재까지 알려진 바로는, 망막에 있는 여러 종류의 세포 중, 망막색소상피(retinal pigment epithelial)에서 LAMP2에 의한 자가포식 기전이 발현되는 것으로 연구되어 있어, 다논병에서는 망막색소상피 손상에 의해 망막병증을 유발하는 것으로 추정되고 있다[12]. LAMP2 결핍 쥐의 실험 연구에서 망막색소상피 세포 내 자가포식 및 식작용의 변형에 따라 망막색소상피 아래 부위의 기저 축적물(basal laminar deposit)이 발생하였고 이로 인해 망막색소상피 세포 및 시세포 손실이 유발되었다[13]. 이러한 기전으로 망막색소상피 세포내 축적된 리포푸신은 자가형광안저촬영에서 산재된 반점 형태의 과형광으로 나타날 수 있다[14]. 본 증례의 환자들에서도 이러한 기전에 따른 형광안저혈관조영술에서 망막색소상피의 손상에 의한 위축 부위를 확인할 수 있었고, 자가형광안저촬영에서 리포푸신의 과형광 부위가 관찰되었다. 빛간섭단층촬영에서 황반부의 망막 두께는 감소하였지만, 신경절세포-내망상층의 두께 변화가 없어, 망막색소상피 손상에 의한 외측 망막의 두께 감소로 추정할 수 있었다.

다논병에서 망막전위도는 보고에 따라 다양하나[4,11,14], 본 증례의 두 환자에서 모두 정상 범위의 진폭과 잠재시간을 보여, 망막색소변성에서 보이는 심한 망막의 손상과 달리, 전반적인 망막 기능의 심한 손상은 없었던 것으로 생각된다. 다만, 모두 다국소 망막전위도 소견에서 두 환자 모두 황반부의 진폭 감소를 보인 것은 주변부 망막에 비해 황반부의 시세포 밀도가 높고, 더 활발한 망막색소상피의 식작용이 요구되기 때문으로 생각된다. 딸 환자에서 관찰된 다국소 망막전위도의 더 큰 진폭 감소는 상대적으로 낮은 최대 교정시력과 관련이 있어 보인다. 이러한 황반부의 침범은 다른 연구에서 69%에서 시력 변화 등의 증상이 있었던 점의 원인이 될 수 있다[8]. 그럼에도 불구하고, 심한 시력 저하까지 이어지지 않은 점은 다논병에서도 황반부의 맥락막모세혈관층이 상대적으로 잘 보존되어 있어, 기저 축적물을 제거가 용이하고, 영양분과 대사산물의 교환이 활발하여, 상대적으로 황반부가 손상이 적었기 때문으로 생각된다[15]. 본 증례의 환자와 딸은 같은 유전자이지만 다국소 망막전위도의 진폭 감소 차이를 보인 원인은 명확하지 않으며 더 많은 증례를 통한 연구가 필요할 것으로 보인다.

다논병에서의 망막병증의 진행 경과는 잘 알려져 있지 않으며, 장기간 경과가 보고된 유일한 1례의 한국인에서, 12년간 한 여성 환자의 황반부가 잘 보존되었고, 시력 변화 및 유의한 주변부 색소 병변의 양상 변화가 없었다[5]. 본 증례의 모친 환자에서도 망막 두께 감소 및 다국소 망막전위도의 진폭 감소가 있었지만, 1.0의 시력을 4년 간의 경과 관찰 기간 동안 변함없이 유지하였다. 또한, 황반부의 두께도 유의한 변화를 보이지 않았으며, 색소성 병변의 크기와 양상에서 저명한 진행 소견은 없었다.

결론적으로 다논병 환자에서 심근병증을 포함한 전형적인 세 가지 증후 외에도, 일부 환자에서 광범위한 주변부 색소성 망막병변을 보일 수 있다. 다논병의 우성 유전 특성상 가족의 이환 여부 확인과 안저 이상에 대한 검사가 고려되어야 한다. 본 증례의 두 환자에서, 다논병의 색소 망막병증은 양호한 시력을 보이나, 외측 망막의 두께 감소와 다국소 망막전위도 검사의 진폭 감소를 보였고, 장기간 경과 관찰이 가능하였던 한 명의 환자에서 저명한 진행 양상은 없었다.

Acknowledgments

This study was supported by a 2024 research grant from Pusan National University Yangsan Hospital.

Conflicts of Interest

The authors declare no conflicts of interest relevant to this article.

Author Contribution

Conception (S.H.P); Design (S.H.P); Data acquisition (S.A.Y, S.M.L, S.Y.L); Analysis (S.M.L S.H.P); Interpretation (S.M.L, S.H.P); Writing (S.A.Y, S.H.P); Review (S,M.L, S.Y.L); Final approval of the article (S.A.Y, S.M.L, S.Y.L, S.H.P)

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November 2024, 9 (2)
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